Эпигенетика

Описание нового и неожиданного феномена всегда поражает наше воображение. Одно сообщение в особенности занимало мои мысли на протяжении нескольких недель после симпозиума Стандартный генетический анализ мутантных аллелей гена HOTHEAD, регулирующего слияние органов у Arabidopsis, показал, что обычные правила менделевской генетики здесь не выполняются (Lolle et al., 2005). Оказалось, что если гетерозиготные (HOTHEAD/hothead) растения самоопыляются и производят гомозиготное растение hothead/hothead, а затем этому гомозиготному растению hothead/hothead дают самоопылиться, потомство от этого гомозиготного родителя ревертирует к генотипу HOTHEAD/hothead с частотой до 15 %. Этот потрясающе высокий уровень реверсии к дикому типу давал, на нуклеотидном уровне, точный дубликат гена дикого типа, наблюдавшегося в предшествующих поколениях. Эта реверсия не ограничивалась локусом HOTHEAD — несколько других локусов обнаруживали сходные частоты реверсии к аллелям дикого типа. Однако для всех этих реверсий требовалось, чтобы родитель был гомозиготным hothead/hothead. Продукт гена HOTHEAD не дает никакого очевидного объяснения, как такое может происходить, но прошедшие обсуждения определенно заставляют предполагать, что некая архивная копия гена дикого типа передавалась в ряду последовательных поколений, возможно через РНК. Хотя можно возразить, что это явление лежит вне сферы «эпигенетики», — поскольку связано с изменениями в нуклеотидной последовательности ДНК, — наследственная передача этой предполагаемой архивной копии не подчиняется нормальным генетическим правилам. Так или иначе, этот феномен чреват огромными последствиями для генетики, особенно в области эволюционного мышления.

4. Заключительные соображения

Итак, что еще нужно сделать, чтобы понять эпигенетические механизмы? По большей части мы все еще собираем (открываем) их отдельные компоненты. Точно так же, как полная последовательность генома чрезвычайно облегчила прогресс в области генетики, так и более ясное понимание эпигенетики придет, вероятно, тогда, когда станут известными все составные части. Успехи, достигнутые за последнее десятилетие, очень вдохновляют.

Признаюсь, я не в состоянии различить, близки ли мы или далеки от точного, в механистическом плане, понимания того, каким образом поддерживаются и воспроизводятся эпигенетические состояния. Первым, возможно, придет понимание феноменов, базирующихся на прионах; те же явления, которые базируются на хроматине, по-видимому, наиболее далеки от этого. Поливалентная природа взаимодействий, которые, по-видимому, необходимы для установления сайленсированного состояния на хромосоме, увеличивает сложность проблемы. Последняя еще более усложняется динамической природой «молчащего» хроматина. Возможность узнать больше о движении компонентов в хроматиновые структуры и из них требует для окончательного понимания применения усовершенствованных или совсем новых методов. Иммунопреципитация хроматина, оказавшаяся важной в установлении того, какие компоненты находятся в составе структуры, временно заслонила от нас динамику.

Я подозреваю, что, учитывая эту сложность, простое измерение констант связывания и равновесия для всех компонентов и попытки получить систему дифференциальных уравнений для имитации эпигенетических переключателей могут оказаться неэффективной тратой ресурсов и не обязательно приведут к лучшему пониманию. Скорее, я предполагаю, что потребуется разработка математического подхода нового типа в комбинации с новыми экспериментальными методами измерения для окончательного понимания эпигенетических событий. В частности может потребоваться разработка систем in vitro, надежно воспроизводящих эпигенетическое переключение между состояниями.

Идея конкуренции между двумя состояниями в большинстве эпигенетических явлений, вероятно, отражает «гонку вооружений», происходящую на многих уровнях клетки, за которой следуют попытки исправить «сопутствующий ущерб». Например, белки сайленсинга возникли, возможно, для зашиты генома от транепозонов Однако, поскольку белки сайленсинга работают через посредство вездесущих нуклеосом, становятся репрессированными некоторые критичные гены. Чтобы преодолеть это, возникли модификации гистонов (например, метилирование H3K4 и H3K79) и замещение вариантными гистонами, чтобы предотвращать связывание белков сайленсинга с критичными генами. В зависимости от последующих событий эти изменения могут быть кооптированы для других процессов — например, может стать полезной репрессия некоторых генов белками сайленсинга («молчащие» локусы типа спаривания). Механизмы сайленсинга могут кооптироваться и для других функций, таких как стимуляция расхождения хромосом. И так далее…