Эпигенетика

В 1941 году, во время 9-го симпозиума, великий генетик-дрозофилист Герман Меллер (H.J. Muller) описал результаты дальнейшей разработки явления, первоначально названного им «eversporting displacement», — явления, когда крупные хромосомные перестройки приводили к мутантной мозаичной экспрессии генов вблизи точки разрыва (Muller, 1941). Ко времени симпозиума он называл это «мозаицизмом, обусловленным эффектом положения» («position effect variegation»). Было надежно установлено, что затрагиваемые гены были перенесены «в соседство с гетерохроматиновым районом», что перенесенные эухроматиновые участки «были частично, но в разной степени, трансформированы в состояние гетерохроматина — ‘гетерохроматинизированы’» и что добавление экстракопий гетерохроматиновых хромосом «позволяло затронутому гену становиться более нормальным в своем функционировании». В то время это последнее наблюдение вызывало недоумение и было неожиданным, хотя теперь мы знаем, что это результат титрования лимитирующих компонентов гетерохроматина.

На 16-м симпозиуме (1951) высший приоритет имело детальное понимание гена. Этим можно объяснить, почему в понимании мозаицизма, обусловленного эффектом положения (PEV), имел место незначительный прогресс, хотя и были открыты новые примеры этого явления. Однако первый докладчик отметил, что PEV станет захватывающей областью будущих исследований (Goldschmidt, 1951). Барбара МакКлинток отметила, что хромосомные эффекты положения являются основой различий в «мутабильных локусах» кукурузы, и высказала предположение, что наблюдавшаяся ею изменчивость мутабильности, возможно, коренится в тех же механизмах, что лежат в основе PEV у Drosophila (McClintock. 1951).

Ко времени 21-го симпозиума идеи МакКлинток о «контролирующих элементах» получили дальнейшее развитие (McClintock, 1956). Две из них имели особо близкое отношение к эпигенетике. В системе контролирующего элемента Spm она обнаружила варианты, позволившие ей различать trans-действующие факторы, которые могут «подавлять» ген (уменьшать или устранять его фенотипическое выражение), а не заставлять его мутировать. Она также отметила, что некоторые контролирующие элементы могли подавлять действие гена не только в том локусе, куда они вставлены, но и в локусах, которые расположены на некотором расстоянии с той или другой стороны от него. Другие исследователи также обнаруживали этот «эффект распространения». Шульц представил биохимические и физические характеристики целых Drosophila, содержащих разные количества гетерохроматина (Schultz, 1956) Хотя эта работа была весьма примитивной, а сделанные на ее основе выводы имели ограниченное значение, она явилась примером первых попыток расчленить структуру гетерохроматина и продемонстрировала, насколько трудной окажется эта проблема.

Два сообщения на 23-м симпозиуме явились вехами в свете нашего сегодняшнего симпозиума. Во-первых, Бринк описал свои ошеломляющие наблюдения «парамутаций» в локусе R у кукурузы. Если две аллели (R^st и R^r) с разными фенотипами в гомозиготном состоянии комбинируются и образуют гетерозиготу, и это растение R^st/R^r, в свою очередь, снова скрещивается, получающееся в результате потомство, которое содержит аллель R^r, всегда будет иметь фенотип R^st, хотя аллель R^st больше не присутствует (Brink, 1958). Однако этот фенотип является метастабильным — в последующих скрещиваниях он ревертирует к нормальному фенотипу R^r. Бринк предполагал, что слово «парамутация» «должно использоваться в этом контексте в своем буквальном смысле, как указывающее на явление, отличное от мутации, но и не полностью непохожее на нее». Во-вторых, Нэнни пошел очень далеко в попытках сформулировать «концептуальные и операциональные различия между генетическими и эпигенетическими системами» (Nanney, 1958). По существу он определил эпигенетику иначе, чем первоначально предполагалось Уодцингтоном (Waddington) (детали см. Haig, 2004). Он счел необходимым поступить таким образом, для того чтобы описать явления, наблюдавшиеся им у Tetrahymena. Он получил данные о том, что происхождение цитоплазмы конъюгирующих родительских клеток влияет на детерминацию типа спаривания получающегося потомства. Данное им определение охватывало и наблюдения, сделанные другими исследователями, включая работу Бринка по локусу R и работу МакКлинток, отмеченную на 21-м симпозиуме.

На 29-м симпозиуме значительный интерес вызвала гипотеза инактивации Х-хромосомы у самок млекопитающих, незадолго до этого предложенная Мэри Лайон (Lyon, 1961). Еартлер, Бойтлер и Нанс представили новые данные в ее поддержку (Beutler, 1964; Gartler and Linder, 1964; Nance, 1964). Бойтлер дал обзор многочисленных примеров мозаичной экспрессии сцепленных с X генов у женщин, которые свидетельствовали в пользу случайной природы Х-инактивации. Основываясь на тщательном количественном анализе продукта гена, сцепленного с X, Нанс заключил, что инактивация Х-хромосомы происходит до наступления 32-клеточной стадии эмбриона.