Эпигенетика

Модификации гистонов могут также вызывать то, что мы обозначаем как trans-эффекты, рекрутируя в хроматин связанные с модификацией молекулы-партнеры. Это может рассматриваться как «считывание» конкретной ковалентной метки гистона зависимым от контекста образом. Некоторые партнеры по связыванию обладают особым сродством и поэтому говорят, что они «помещаются как в док» («dock») на специфические «хвосты» гистона и нередко делают это, играя роль хроматиновой «застежки-липучки» («Velcro») для одного полипептида в составе значительно более крупного ферментативного комплекса, которому нужно связаться с хроматиновым полимером. Например, бромодомен — мотив, распознающий ацетилированные остатки гистона — часто, хотя и не всегда, является частью фермента ацетилтрансферазы гистонов (HAT), функция которого — ацетилирование гистонов-мишеней (см. рис. 3.10 в разделе 7) и который существует как часть более крупного комплекса, осуществляющего ремоделинг хроматина (Dhalluin et al. 1999; Jacobson et al. 2000). Аналогичным образом метилированные остатки лизина, встроенные в гистоновые «хвосты», могут считываться хромодоменами (Bannister et al., 2001; Lachner et al., 2001; Nakayama et al., 2001) или сходными доменами (например, МВТ, tudor) (Maurer-Stroh et al., 2003; Kim et al., 2006) и облегчать модуляции хроматина, происходящие «ниже по течению». В некоторых случаях, например, ассоциация хромодоменных белков ускоряет распространение гетерохроматина путем катализируемого гистоновой метилтрансферазой (HKMT) метилирования соседних гистонов, которые затем считываются хромодоменными белками (глава 5).

Модификации как «хвостовых» участков, так и глобулярного корового участка гистонов (Cosgrove et al., 2004) могут также «нацеливать» зависимые от АТФ ремоделирующие комплексы на 11-нанометровую фибриллу, необходимую для перехода от готового к действию эухроматина к транскрипционно активному состоянию. Эта мобилизация нуклеосом может происходить путем скольжения октамера, изменения структуры нуклеосомы в результате выпетливания ДНК (детали см. в главе 12) или замещения специфических коровых гистонов гистоновыми вариантами (глава 13). Зависимые от АТФ ремоделеры хроматина (такие как SWI/SNE — исторически важный пример!) путем гидролиза высвобождают энергию для того, чтобы осуществить значительные изменения в контактах гистон: ДНК, приводящие к выпетливанию, скручиванию и скольжению нуклеосом. Как было показано, эти нековалентные механизмы имеют критически важное значение для событий регуляции генов (Narlikar et al., 2002) в такой же мере, как и механизмы, связанные с ковалентной модификацией гистонов (глава 10). Тот факт, что специфические зависимые от АТФ ремоделеры могут перетасовывать варианты гистонов, включая их в хроматин и выводя их из него, дает возможность связать вместе с is-, trans-механизмы и механизмы ремоделинга. В свою очередь, понимание того, как эти взаимосвязанные механизмы действуют согласованным образом, варьируя эпигенетические состояния в хроматине все еще остается далеко не полным.

Более компактные и репрессивные хроматиновые структуры более высокого порядка (30-нанометровые) могут быть также получены в результате рекрутирования линкерного гистона Н1 и (или) зависящих от модификации, или «архитектурных», факторов, связанных с хроматином, — таких, как белок 1 гетерохроматина (НР1) или Polycomb (PC). Хотя обычно считают, что компактизация нуклеосомного хроматина (11-нанометрового) в 30-нанометровую транскрипционно некомпетентную конформацию осуществляется путем включения линкерного гистона Н1 в интерфазе, функциональное и структурное расчленение этого гистона до недавнего времени было затруднено (Fan et al., 2005). Одна вероятная проблема, связанная с этими исследованиями, заключается в том, что гистон Н1 существует в виде разных изоформ (около 8 у млекопитающих), затрудняя проведение детального генетического анализа. Таким образом, имеет место дублирование между некоторыми изоформами Н1, тогда как другие изоформы могут выполнять тканеспецифичные функции (Kimmins and Sassone-Corsi, 2005). Интересно, что сам Н1 может быть ковалентно модифицирован (фосфорилирован, метилирован, поли(АТФ)рибозилирован и т. д.), создавая возможность того, что cis- и trans-механизмы, проанализированные в настоящее время на коровых гистонах, вполне могут быть распространены и на этот важный класс линкерного гистона, а также на негистоновые белки (Sterner and Berger, 2000).