Эпигенетика

Синдром Прадера-Уилли (PWS; OMIM 176270) и синдром Ангелмана (AS; OMIM 105830) в большинстве случаев вызываются одной и той же делецией 15q11-q13, размером 5—6 млн. нуклеотидов, но их фенотипы во многом различны. Геномный импринтинг в области 15q11-q13 объясняет эти фенотипические различия, с учетом того, что PWS вызывается делециями, унаследованными по отцовской линии, тогда как при AS делеции имеют материнское происхождение (Ledbetter et al., 1981; Magenis et al., 1987; Nicholls et al., 1989). PWS, который случается с частотой примерно 1/10000, был описан почти 50 лет назад и характеризуется младенческой гипотонией, задержкой развития, невозможностью роста вследствие плохого питания, апатией, за которыми следуют гиперфагия, тяжелое ожирение, низкоросл ость, вторичный гипогонадизм с гипоплазией гениталий и ослабление познавательных способностей. Пациенты с PWS также имеют отличительные физические черты, такие как небольшой размер кистей и стоп, миндалевидные глаза и тонкая верхняя губа. Большинство пациентов с PWS имеют слабое или среднее замедление умственного развития, подавляющее большинство из них проявляет разнообразные типы навязчиво-маниакального поведения, беспокойства, и иногда они замкнуты и несчастливы (рис. 23.4а). Наоборот, пациенты с AS имеют «счастливый настрой», часто улыбаются, и подвержены необъяснимым приступам смеха. Они страдают тяжелыми задержками развития, минимальными (если вообще имеют их) речевыми навыками. проблемами с равновесием (атаксией), производят аномальные похлопывающие движения кистями, характеризуются микроцефалией, припадками и некоторыми искаженными чертами, такими как выдающаяся нижняя челюсть и широкий рот (рис. 23.4б).

При обоих нарушениях могут наблюдаться гипотония, гипопигментация кожи и радужной оболочки и косоглазие. Большинство PWS и AS (-70%) вызваны отцовскими и материнскими делениями 15q11-q13, соответственно. Около 25% случаев PWS вызвано материнской UPD 15q11-q13, тогда как отцовская однородительская дисомия этого участка отвечает за 2—5% пациентов с AS (рис. 23.3). Разница в частоте однородительской дисомии между PWS и AS обычно инициируется материнским нерасхождением, поскольку на него влияет возраст матери, приводящий к зачатиям с трисомией или моносомией по хромосоме 15. Эти случаи затем подвергаются «спасению», что приводит к материнской UPD и PWS или отцовской UPD и AS, соответственно. Разница в частоте встречаемости этих двух однородительских дисомий предположительно связана с частотой образования двух аномальных яйцеклеток и с вероятностью «спасения» при обоих этих обстоятельствах. Транслокации в пределах критического PWS/AS участка отвечают менее чем за 10% таких случаев, но следует заметить, что такие транслокации связаны с высоким риском рецидива (до 50%), в зависимости от пола передающего родителя. Действительно, PWS и AS сосуществовали в некоторых семьях благодаря транслокациям или другим структурным аномалиям 15q11-q13, и фенотип при этом определялся полом передающего родителя (Hasegawa et al., 1984; Smeets et al., 1992).

^{Рис. 23.3. Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангелмана}

^{Оба синдрома могут быть вызваны генетическими, эпигенетическими или смешанными дефектами}

^{Рис. 23.4. Пациент с синдромом Прадера-Уилли (а) и пациент с синдромом Ангелмана (б)}

^{Эти фотографии иллюстрируют существенные различия в клинической картине нарушений, вызванных дефектами в импринтированном участке. Фотографии любезно предоставлены Д-рами Daniel J Driscoll (а) и Carlos A. Bacino (б)}