Эволюционная патология

ARE. Значительная часть мРНК млекопитающих в 3'-нетранслируемых регионах (untranslated regions, UTR) представлена последовательностями, содержащими аденин-урацил-обогащенные элементы (adenine and uracil rich elements, AREs). Такие мРНК-последовательности обычно стабильны. Однако в последние годы обнаружены их разновидности, производные от Alu, уменьшающие стабильность мРНК и приводящие ее к распаду. Alu-повторы составляют до 5 % 3' UTR последовательностей мРНК. На рис. 16 показан возможный механизм образования ARE.

^{Рис. 16. Схематическое изображение образования ARE}

^{A. Alu содержат poly-adenine (poly-A) — регион в концевой части. На схеме он показан как «aaaaaaaa» (также см. рис. 10). Poly-A Alu в антисмысловой ориентации становится poly-T (комплементарной poly-A) в смысловой цепи ДНК. Эта последовательность показана как «tttttttt». Б. Теперь, после транскрипции poly-T-региона, мРНК содержит poly-uracile (poly-U) — регион. В. AU-обогащенные элементы находят именно в этих poly-U-регионах (B) (по Hyeong Jun An et al., 2004).}

Hyeong Jun An et al. (2004) обнаружили, что не менее половины наиболее протяженных ARE являются производными от (poly-T) — регионов, комплементарных (poly-A) — регионам Alu. Они предположили, что Alu не только участвуют в экспрессии 5'-генов и, в альтернативном сплайсинге интронных регионов генома, но и перемещаясь по геному через ретропозицию (см. «Эволюционная роль L1 ретроэлементов»), они способны увеличивать или сокращать период полураспада мРНК (особенно в области 3' UTR) через образование ARE. Это еще один и, видимо, далеко не последний, из механизмов воздействия на экспрессию отдельных генов, обусловленный активностью ретроэлементов.

Эволюционная роль ретропсевдогенов. В геноме человека имеется более 20 тыс. псевдогенов — «молчащих» копий известных генов. «Ретропсевдогенез» — это процесс образования псевдогенов через обратную транскрипцию с мРНК. Вследствие утраты регуляторных элементов ретропсевдогены почти всегда функционально неактивны, начиная с того самого времени, когда они впервые внедрились в хромосомную ДНК. По этой причине они обычно не подвергаются природной селекции и, следовательно, являются идеальным объектом для изучения нейтральной эволюции (Csuros M., Miklos I., 2005). Например, по нуклеотидным различиям в псевдогенах цитохрома С. Grossman et al. (2001) показали ускоренную эволюцию этого белка в период формирования предка человекоподобных приматов 40 млн лет назад.

Ретропсевдогены могут участвовать в образовании ретроэлементов, что продемонстрировали K. Szafranski et al. (2004), использовавшие в качестве экспериментальной модели одноклеточный эукариотический организм — Dictyostelium discoideum. Эта саркодовая амеба содержит семейство LINE-подобных ретротранспозонов, специфически интегрирующихся с генами тРНК (TRE-элементы). Исследователями было установлено, что ретротранспозированный рибосомальный 5S(r5S) — РНК-псевдоген в геноме D. discoideum содержит в своем 3’-концевом участке 8-bp последовательность, производную от 3’-конца TRE и полиаденилового хвоста. Ретропсевдоген фланкирован через дупликации, имеющие сайт узнавания (target-site duplications), которые характерны для TRE, и вставляются «выше» гена тРНК, точно также, как типичный TRE. r5S-ретропсевдоген имеет структурные особенности SINE, но он не может быть амплифицирован, вероятно, вследствие 5’-усечения, которое происходит во время инициации транспозиции. Обнаружение такого ретропсевдогена означает то, что SINE могут создаваться de novo путем обратной транскрипции LINE-транскриптов, если кодируемая LINE обратная транскриптаза диссоциирует от LINE РНК и «перескакивает» к другим клеточным РНК, транскрибируемым РНК-полимеразой III (см. «Классификация транспозируемых ретроэлементов»). K. Szafranski et al. (2004) предположили, что высокая концентрация транскриптов генов полимеразы III в ядре клетки может способствовать переключению обратной транскриптазы на создание новых SINE. Эти короткие вставочные элементы и другие копии фрагментов геномной ДНК будут занимать новые участки в хромосоме, приводя к модификации уже существующие гены.