Эволюционная патология

^{Гипотетически Alu-элементы вставляются в ориентации, которая противоположна смысловой транскрипции интронного региона гена. Этот элемент имеет мажорный 3’-сайт сплайсинга вблизи позиции 275 и мажорный 5’-сайт сплайсинга вблизи позиции 158. Использование альтернативного сайта сплайсинга Alu-элементом ведет к вариациям зрелой (матричной) РНК.A. Pre-мРНК подвергается актам сплайсинга (1; 2; 3). 3’- and 5’-сплайсинг сайты показаны без скобок. Альтернативные сплайсинг-сайты включены в квадратные скобки. B. Под актом 1 показан правильный сплайсинг без Alu-экзонизации. C. Экзонизация интронного Alu-элемента через использование его 5’- и 3’-сплайсинг сайтов вместе с 5'—сплайсинг сайтом экзона 1 и 3’ сплайсинг сайтом экзона 2; результат актов сплайсинга 2 и 3. Экзонизирован только Alu-элемент. D. Экзонизация интронного Alu-элемента посредством его 3’-сплайсинг сайта вместе с 5’-сплайсинг сайтом экзона 1; результат акта сплайсинга 2. Alu-элемент и 3’-конец интрона 2 были экзонизированы. E. Экзонизация интронного Alu-элемента посредством использования 5’-сплайсинг сайта вместе с 3’-сплайсинг сайтом экзона 2; результат акта сплайсинга 3. Alu-элемент и 5’-конец интрона 1 экзонизированы (по Hasler J. и Strub K., 2006).}

R. Sorek et al. (2002) идентифицировали подмножество альтернативных сплайсингированных внутренних экзонов, из которых до 5 % были производными от Alu-элементов, и установили, что все экзоны, содержащие Alu, образовались в результате альтернативного сплайсинга. Эти же авторы показали, что до 85 % экзонов, содержащих Alu, являются производными от антисмысловых Alu-элементов и что благодаря существующим тонким взаимодействиям между сайтами сплайсинга, некоторые мутации способны привести к повороту сплайсинга от альтернативного к конститутивному. Эволюционный процесс, приводящий к экзонизации частичные и полные Alu-элементы, представляет собой случайное совпадение мутаций.

Например, S. Singer et al. (2004) реконструировали последовательность событий, приведших к образованию альтернативного 5’-экзона гена рецептора фактора некроза человека (p75TNFR). По крайней мере, пять мутационных событий, произошедших в течение 63 млн лет эволюции приматов, оказались необходимыми для случайной экзонизации и фиксации гена p75TNFR:

1) интеграция с геном примата Alu-элемента;

2) приобретение альтернативного сайта начала транскрипции;

3) образование альтернативного стартового кодона;

4) формирование сайта сплайсинга; и только после этого;

5) случайная, в 7 нуклеотидов, делеция привела к образованию открытой рамки считывания.

На рис. 14 суммированы результаты M. Krull et al. (2005), полученные ими при оценке возраста четырех генов и ранее описанного Singer et al. (2004) гена p75TNFR.

^{Рис. 14. Оценка возраста интеграционных актов пяти исследованных Alu-элементов и их аффинации в субклассы}