Эволюционная патология

^{5’-нетранслируемый регион (5’-UTR) — является внутренним промотором транспозона, не зависящим от окружающих его нуклеотидных последовательностей. Далее идут открытая рамка считывания I (ORF I), кодирующая 40 кд (р40) РНК-связывающий белок (RNA-binding protein); короткий межгенный регион (intergenic region) протяженностью 63 п.о., содержащий стоп-кодон для всех рамок считывания (мРНК L1 атипична для мРНК млекопитающих, так как она бицистронна); и малоэффективная открытая рамка считывания II (ORF II), кодирующая L1-репликазу (L1 replicase). Она содержит три консервативных домена: NH2-терминальный домен эндонуклеазы (endonuclease, EN), центральный домен обратной транскриптазы (reverse transcriptase, RT) и COOH-терминальный цинк-шарнирный домен (COOH-terminal zinc knuckle-like domain — на схеме не показан). Далее идет 3’-нетранслируемый регион (3’-UTR), содержащий консервативный G-обогащенный полипуриновый мотив (G-rich polypurine motif). AATAAA поли А-сигнал (AATAAA poliA signal) требуется для терминации РНК полимеразы II типа (RNA polymerase II, Pol II). Геномные копии L1 обычно заканчиваются А-обогащенным участком (poliA tail, показан прямоугольником). На рисунке также показаны нуклеотидные вариации разных семейств L1-элементов (Ta-1, Ta-0, L1PA2 и L1PA5) (Ostertag E. M., Kazazian H., 2001; Boissinot S. et al., 2004).}

Механизм репликации L1 аналогичен другим РНК, он включает образование транскриптов других ретроэлементов, например, Alu. У млекопитающих большинство L1 неактивны из-за вставок и точечных мутаций. Из 520 тыс. L1-ретротранспозонов генома человека только около 5 тыс. имеют полноразмерный геном. Вставочная история L1-элементов генома человека в основном написана семейством Ta-1, составляющим до 90 % их популяции. Это семейство содержит значительно большее количество полноразмерных транспозонов (full-length, FL), чем L1PA2 и L1PA5 семейства, которые считают более древними. Для интеграции Ta-1 предпочитают области с низким содержанием GC. S. Boissinot et al. (2004) нашли, что Ta-1 элементы вставлены в интроны 46 известных генов и они в два раза чаще ориентированы в антисмысловом направлении в отношении этого гена (67 %), чем в смысловом (33 %). Воздействие L1-ретротранспозонов на геном человека происходит по следующим механизмам (рис. 9):

^{Рис. 9. Механизмы воздействия L1-ретротранспозонов на геном человека (по Ostertag E. M., Kazazian H., 2001)}

(а) L-элемент распространяется по геному через транспозицию. Он копируется по принципу «copy and pasty». L-белки синтезируются с их мРНК (cis-предпочтение). Следовательно, активны только полноразмерные элементы с двумя открытыми рамками считывания. Активный L сначала транскрибируется in siti, затем его РНК обратно транскрибируется и интегрируется с геномом в новом участке. L-ретротранспозон может интегрироваться с хромосомой в виде полноразмерной копии (А). Однако часто он оказывается 5’-усеченным (В) или 5’-инвертированным и усеченным (С), образуя неактивные копии исходного ретротранспозона.

(b) отдельные неавтономные ретротранспозоны, такие как Alu, могут быть транспозированны in trans, механизмом, используемым L1, в дальнейшем способствуя увеличению размера генома.

(с) L1 случайно вставляется в последовательность гена, вызывая генетическую болезнь.

(d) L1 может вызывать генетическое поражение через дупликацию или делецию гена после неправильной гомологичной рекомбинации.