ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

Распределение OX1R и OX2R частично совпадает, но имеются и различия, что, по-видимому, говорит об их различных функциях. OX1R экспрессируется в префронтальной и инфралимбической коре, гиппокампе, миндалине, паравентрикулярном таламическом ядре, переднем гипоталамусе, дорсальном ядре шва, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки (Triverdi P., et al., 1998; Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J. N., et al., 2001). OX2R экспрессируется в таких структурах как: миндалина и ядро ложа конечной полоски, паравентрикулярном таламическом ядре, дорсальном шве, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки (Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J. N., et al., 2001).OX2R широко распространены в аркуатном ядре, вентральной области покрышки, дорсомедиальном гипоталамическом ядре, паравентрикулярном ядре, гиппокампе и медиальной ядре перегородки (Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J.N., et al., 2001). ОX1R также представлены в периферических тканях: почках, надпочечниках, щитовидной железе, яичниках и тонком кишечнике. ОХ2R имеются и в надпочечниках, легких и гипофизе (Jӧhren O., et al., 2001). Орексин в мезокортиколимбической системе и дофаминергические терминали, идущие из вентральной области покрышки, действуют как регуляторы, прежде всего, положительных эффектов (потребления пищи, воды, самораздражения мозга, самовведения веществ). С другой стороны, как часть экстрагипоталамической системы КРГ, орексин регулирует главным образом негативные эмоциональные реакции (Сапронов Н. С., 2005, Стрелец Н. В., 2001; Воеводин Е. Е., 2007; Звартау Э. Э., 1988; Елисеева И. П., 2005; Шабанов П. Д. и др., 2014).

Орексиновые нейроны расположены преимущественно в перифорникальной области, и в задней (латеральной) области гипоталамуса головного мозга крыс (Peyron C., et al., 1998; Date Y., et al., 1999; Nambu T., et al., 1999), аналогичная конфигурация нейронов обнаружена и в мозге человека (Elias C. F., et al., 1998). Это говорит о том, что активность орексиновых нейронов влияет на обширные области головного мозга. Значительное число орексиновых нейронов экспрессирует везикулярные глутаматные транспортеры, предполагая, что многие орексиновые нейроны являются тоже глутаматергическими (Rosin D. L., et al., 2003; Torrealba F., et al., 2003). В противоположность этому орексиновые нейроны не экспрессируют GAD-67 мРНК, говоря о том, что орексиновые нейроны не ГАМК-эргические (Rosin D. L., et al., 2003). Орексиновые нейроны активируются из латерального парабрахеального ядра, вентролатерального преоптического ядра, медиальной и латеральной преоптической областей, основания переднего мозга, заднего и дорсомедиального гипоталамуса, вентральной области покрышки и медиального ядра шва. Большинство восходящих нейронов идентифицированы в эмоциогенных структурах мозга, включая инфралимбическую кору, миндалину, прилежащее ядро, латеральное ядро перегородки и ядро ложа конечной полоски. Орексиновые нейроны иннервируются структурами мозга, обеспечивающими поддержание гомеостаза, включая нейропептид Y, альфа-меланин стимулирующий гормон (Broberger C., et al., 1998; Elias C . F., et al., 1998).

Ядра гипоталамуса иннервируют орексиновые нейроны в медиальной и перифорникальной области, но часть проекций от ствола головного мозга проецируются к латеральной области гипоталамуса (Yoshida K., et al., 2006). Эти структуры мозга направляют сигналы к орексиновым нейронам и регулируют их активность секрецией нейромодуляторов. Например, норадреналин и серотонин (5HT) вызывают гиперполяризацию на орексиновых нейронах через активацию G- белков, регулирующих состояние K+ каналов через альфа-2 адренорецепторы и 5HT1A- рецепторы (Yamanaka A., et al., 2003b, 2006; Muraki Y., et al., 2004). Холинергический агонист карбахол активирует 27% и ингибирует 6% орексиновых нейронов посредством М3-мускариновых рецепторов (Yamanaka A., et al., 2003; Sakurai T., et al., 2005). Серотониновые и норадреналиновые нейроны осуществляют тормозную обратную связь с орексиновыми нейронами. Данный механизм обратной связи может стабилизировать активность как орексиновых, так и моноаминергических нейронов. Кроме того, хоть орексиновые нейроны и не экспрессируют дофаминергические рецепторы, все же дофамин ингибирует орексиновые нейроны, действуя на альфа- 2 – адренорецепторы (Yamanaka A., et al., 2003b, 2006). Было также доказано, что короткий период тотального прерывания сна изменяет действие норадреналина на орексиновые нейроны у крыс (Grivel J., et al., 2005), хотя это не наблюдалось у мышей (Yamanaka A., et al.,2006).

Агонисты NMDA рецепторов возбуждали орексиновые нейроны, тогда как антагонисты NMDA рецепторов cнижали их активность (Li Y., et al., 2002; Yamanaka A., et al., 2003b). Данные результаты говорят о том, что орексиновые нейроны тонически активируются глутаматергическими нейронами. А GABA-ергические сигналы к орексиновым нейронам выраженно ингибируют активность орексиновых нейронов (Xie X., et al., 2006; Matsuki T., et al., 2009).