ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

При работе с трансгенными мышами, у которых орексиновые нейроны экспрессируют внутриклеточный кальциевый индикатор (Yc2.1), обнаружен ряд биологически активных веществ, влияющих на активность орексиновых нейронов: холецистокинин, нейротензин, окситоцин и вазопрессин (оказывают возбуждаюшее действие) (Тsujino N., et al., 2005; Тsunematsu T., et al., 2008). При этом, ГАМК, глюкоза, серотонин, норадреналин и лептин оказывают тормозное действие на орексиновые нейроны. Доказано, что аденозин ингибирует орексиновые нейроны через OX1R (Liu Z.W., Gao X.B., 2007).

Нейропептиды головного мозга орексин А и орексин В были изначально описаны как регуляторы потребления пищи из-за их исключительной выработкой в области латерального гипоталамуса (центра насыщения головного мозга) (Sakurai T., et al., 1998; Edwards C. M., et al., 1999; Haynes A. C., et al., 2000, 2002). Было показано, что нейропептиды гипоталамуса орексины принимают участие в механизмах подкрепления, пробуждения и поддержания уровня бодрствования (DeLecea L., 2012). Также обнаружено, что механизмы пробуждения и регуляции уровня бодрствования в некоторой степени связаны с активацией OX2R, в то время как регуляция системы положительного подкрепления – с OX1R (Шумилов Е. Г. и др., 2014; Akanmu M. A., Honda K., 2005; Aston-Jones G., et al., 2010; Smith R. J.). Эти данные предполагают возможность разработки фармакологических средств, избирательно вовлекающих OX1R или OX2R подтипы рецепторов орексинов, для лечения аддикции и расстройств сна, соответственно (Gotter A. L., Roecker A. J., Hargreaves R., et al., 2012). Орексин активирует моноаминергические и холинергические нейроны, нужные для поддержания уровня бодрствования и получающие обильные связи от лимбической системы (Peyron C., et al., 2000; Thannickal T. C., et al., 2000; Hara J., et al., 2001). Орексиновые нейроны имеют и реципрокные соединения с аркуатным ядром гипоталамуса, регулирующие потребление пищи. Кроме того, чувствительность орексиновых нейронов к лептину и глюкозе, предполагает, что эти нейроны играют ключевую роль в поддержании энергетического гомеостаза и уровнем бодрствования. Орексиновые нейроны имеют тесные связи с дофаминергической подкрепляюшей системой мозга (Шумилов Е. Г., и др., 2014; Lin L., et al., 1999; Peyron C., et al., 2000). Таким образом, система орексина принимает участие в механизмах эмоционального подкрепления, энергетическом гомеостазе для поддержания уровня бодрствования. Поэтому данная система является потенциально важной терапевтической мишенью для лечения расстройств сна, ожирения, эмоционального стресса и наркологической зависимости (Hara J., et al., 2001).

Орексины играют важную роль в развитии наркотической зависимости и поведения, связанного с системой награды. Особенно важна роль орексинов в стремлении к получению наркотика, инициируемая внешними стимулами. Существуют функциональные нейронные связи, в которые вовлечена система орексинов. Данные связи опосредуют поведение, связанное с аддикцией (DeLecea L., 2012). Опыты на животных показали, что функция награды связана с орексиновыми нейронами в латеральном гипоталамусе.

Орексиновые нейроны реагируют на подкрепляющие стимулы, включая пищу, половое влечение и аддиктивные вещества (Шумилов Е. Г., и др., 2014; Лебедев А. А., и др., 2015; Cason A. M., et al., 2010; DiSebastiano A. M., et al., 2010; Harris G. C., et al., 2005; Sakurai T., et al., 1998). Блокирование OX1R-рецепторов препядствует возможности стимулов к восстановлению поведенческих реакций в отношении тяги к наркотикам или пище. Доказано, что орексин не только активирует нейроны-мишени, но также оказывает модуляторный эффект на глутаматергическую передачу (Шумилов Е. Г., и др., 2014; Baimel C., Borgland S. L., 2012).

Множество исследований показали важную роль орексина в отношении формирования тяги к наркотику на моделях аддикции у животных. Но точные механизмы этого воздействия пока не ясны. Это происходит вследствие комплексного вовлечения орексина в различные аспекты тяги к наркотику, такие как отвращение и мотивация потребления пищи, взаимодействие с процессами Павловского обусловливания и инструментального обусловливания (Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2012; Шабанов П. Д. и др., 2014).

Исследование системы орексина показало ее ключевую роль в фундаментальных и поведенческих процессах головного мозга. Сложно идентифицировать какую-либо другую систему, которая бы в такой же степени ассоциировалась с влиянием на поведение (Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2012; Шабанов П. Д. и др., 2014; Шумилов Е. Г. и др., 2014; GotterA. L., etal., 2012).

1.4. Системы грелина