По рекомендации Сталина Микоян возглавил Северо-Кавказский краевой комитет. Под его руководством находились Терская и Кубанская казачьи области, территории казачьего войска Донского, Астраханской, Ставропольской и Черноморской губерний и 7 национальных округов. Проблемы края заключались не только в разобщенности общества после Гражданской войны, но и в удручающем состоянии экономики региона. На территории многонационального Северного Кавказа до тех пор скрывались участвовавшие в боях отряды казаков и националистов. Анастас сумел организовать работу так, что регион начал быстро восстанавливать народное хозяйство и превращаться в житницу молодой Советской Республики. Для установления общего языка между властью и местным населением Микоян добился для богатых крестьян и торговцев предоставления избирательных прав и экономических свобод. Для прекращения партизанской войны в крае несколько раз объявлялась амнистия. При этом крайком разрешил и горцам, и казакам носить холодное оружие. Более того, относительно казачества Микоян придерживался политики патронирования: им разрешалось сохранить старинный уклад, одежду; изменения не коснулись и казачьего самоуправления и бюджета. В выступлениях и публикациях в печати Микоян призывал коммунистов и молодежь уважать традиции разных народов и не разрушать культовые сооружения. Казаков в числе специальных подразделений включали в состав частей Красной армии, всячески поощряли их спортивные состязания и конную подготовку. В условиях нэпа развивались кооперация и сельское хозяйство. В то время Кавказ снова стал всероссийской здравницей: развивалась структура черноморских курортов, отдельной строкой в бюджете проходила модернизация города-курорта Минеральные Воды. Продуманная политика закрепила за Микояном имидж опытного администратора и верного партийца. Летом 1926 г. вместе с Г. К. Орджоникидзе, С. М. Кировым и Л. М. Кагановичем Анастас стал кандидатом в члены Политбюро ЦК.
После назначения Л. Б. Каменева послом в Италию на его должность наркома внешней и внутренней торговли был назначен Анастас Микоян – самый молодой нарком и член Политбюро ЦК. Период первых пятилеток связан с еще одной ролью Микояна – посредника при продаже национальных ценностей Российской империи, хранившихся в Эрмитаже и других музеях. Эти картины известных европейских мастеров (Рембрандта, Рубенса, Тициана и др.), драгоценности, старинные рукописи, инкрустированная мебель, фарфор и другие предметы искусства принадлежали членам императорской семьи, высшей знати или были конфискованы у населения во время революции. Советской Республике не хватало валюты, чтобы оплатить купленное за рубежом промышленное оборудование. У кого-то из государственных деятелей возникла мысль о продаже за границу реквизированных ценностей. Из-за протестов представителей русской эмиграции аукционы, проведенные в Германии и Франции, были неудачны – возможно, имели место злоупотребления как с той, так и с другой стороны. Микояну удалось заключить ряд успешных сделок, по некоторым данным, на сумму более 100 000 долларов. Самые крупные сделки были подписаны с известным английским нефтяным магнатом армянского происхождения Г. Гульбенкяном и американскими бизнесменами. Одним из них был миллиардер Э. Меллон – бывший министр финансов США. В меньших масштабах эти продажи происходили до 1936 г. (по другим сведениям, до 1932 г.). Микояну было всего 30 лет, но он уже напряженно работал над тем, чтобы поставить торговлю на службу социалистическому строительству. Это было особенно важно, так как в 1926 – 1927 гг. экономический кризис охватил и промышленность, и сельское хозяйство.