Ген. Очень личная история

Случайные события – травмы, инфекции, увлечения; прилипчивый мотив того самого ноктюрна, аромат той самой парижской мадленки – личный опыт одного близнеца, но не второго. Регуляторные белки включают и выключают гены в ответ на эти события, и эпигенетические метки постепенно наслаиваются поверх генов[1050]. Точные механизмы влияния эпигенетических меток на работу генов еще только предстоит определить, однако ряд экспериментов указывает на то, что эти метки в союзе с факторами транскрипции дирижируют генной активностью.

В своем замечательном рассказе «Фунес Памятливый»[1051] аргентинский писатель Хорхе Луис Борхес описывает молодого мужчину, который, очнувшись после несчастного случая, обнаруживает, что обрел «совершенную» память. Фунес помнит каждую деталь каждого прожитого им момента, каждый объект, каждую встречу: «Он знал формы южных облаков на рассвете тридцатого апреля тысяча восемьсот восемьдесят второго года и мог мысленно сравнить их с прожилками на книжных листах»[1052]. Эта экстраординарная способность не делает Фунеса могущественнее – она его парализует. Его захлестывают воспоминания, которые он не может заглушить; воспоминания овладевают им наподобие шума толпы, который невозможно не слышать. Борхес находит Фунеса, лежащего на койке в темноте: неспособный сдерживать чудовищный поток информации, он вынужденно закрывается от мира.

Клетка, неспособная избирательно заглушать часть своего генома, превращается в Фунеса Памятливого (или, следуя сюжету, в Фунеса Недееспособного). Геном хранит память о том, как построить каждую клетку каждой ткани организма, – память столь обильную и разноплановую, что клетка, лишенная системы избирательной репрессии и реактивации, просто впадет в ступор. Как и в случае Фунеса, на практике способность пользоваться любой памятью зависит, как ни парадоксально, от способности ее заглушать. Возможно, эпигенетическая система существует, чтобы геном мог функционировать. Многое об этой системе нам только предстоит узнать. Разные геномы в разных клетках, похоже, модифицируются многообразными химическими метками в ответ на всевозможные стимулы (в том числе из среды). Но причастны ли эти метки к активности генов, как именно – и в чем вообще состоит их функция, – генетики все еще выясняют в горячих, а порой и яростных дебатах.

Пожалуй, ярче всего силу, с которой белковые мастер-регуляторы в содружестве с эпигенетическими метками перезагружают клеточную память, показал в 2006 году японский биолог стволовых клеток Синъя Яманака. Как и Гёрдона, его захватила идея о том, что химические метки, присоединенные к генам, могут играть роль летописи клеточной идентичности. Что будет, если удалить эти метки? Вернется ли взрослая клетка в свое исходное состояние – обратится ли в клетку эмбриона, отмотав время вспять, упразднив историю, восстановив невинность?

И снова подобно Гёрдону, Яманака приступил к попыткам обратить идентичность нормальной клетки взрослого животного, только его выбор пал на полностью дифференцированную клетку мышиной кожи. Эксперименты Гёрдона доказали, что содержащиеся в яйцеклетке факторы – белки и РНК – умеют стирать метки «взрослого» генома и тем самым обращать клеточную судьбу: из клетки лягушки создавать головастика. Яманака задался целью идентифицировать и выделить эти факторы, а затем использовать их как молекулярные «ластики» клеточных судеб. За долгие годы охоты Яманаке удалось сузить круг таинственных подозреваемых до продуктов всего четырех генов. И тогда он внедрил эти четыре гена в клетки кожи взрослой мыши.

К изумлению Яманаки, а затем и прочих ученых по всему миру, внедрение этих генов в зрелые клетки побудило часть из них превратиться в нечто похожее на эмбриональные стволовые клетки. Эти стволовые клетки могли, конечно, дать начало коже, но вместе с тем и мышцам, костям, крови, клеткам кишечника и нейронам. По сути, они могли стать любыми типами клеток, которые только есть в организме. В ходе анализа прогресса (или, скорее, регресса) клетки кожи, трансформирующейся в эмбрионоподобную, Яманака и его коллеги выявили целый каскад событий. Генные цепочки активировались и подавлялись. Клеточный метаболизм перезапускался. Эпигенетические метки стирались и переписывались. Клетка меняла свои размеры и форму. Ее морщины разглаживались, задеревенелые суставы обретали былую гибкость, юность восстанавливалась: теперь клетка могла взбираться на самую вершину ландшафта Уоддингтона. Яманака зачистил клеточную память и обратил ход биологических часов[1053].