Ген. Очень личная история

Какое-то время это «будущее будущего» казалось биологически недостижимым. В 1974-м, лишь через три года после[1072] изобретения технологии рекомбинантной ДНК, генно-модифицированным вирусом SV₄₀ инфицировали ранние эмбриональные клетки мыши. Задумка была дерзкой. Эмбриональные клетки, зараженные вирусом, смешали с клетками нормального зародыша, чтобы создать из клеточной мозаики эмбриологическую химеру. Таких мозаичных эмбрионов имплантировали в матку мыши. Все органы и ткани зародышей происходили из смеси клеток: кровь, мозг, сердце, мышцы и, самое главное, половые клетки. Если бы инфицированные эмбриональные клетки дали начало некоторым из сперматозоидов и яйцеклеток новорожденной мыши, то гены вируса передавались бы от грызуна к грызуну вертикально, через поколения, вместе с остальными генами. Вирус тогда мог бы превратиться в троянского коня, навсегда спрятавшего свои и клонированные гены в геноме многих поколений животных, результатом чего стали бы первые генетически модифицированные высшие организмы.

Сперва все шло по плану, но затем два неожиданных эффекта загнали эксперимент в тупик. Во-первых, хотя клетки с генами вируса совершенно точно появлялись в крови, мышцах и нервной системе мыши, доля модифицированных сперматозоидов и яйцеклеток была чрезвычайно мала. И как бы ученые ни старались, им не удалось добиться эффективной вертикальной передачи генов. Во-вторых, даже если вирусные гены и находились в мышиных клетках, их экспрессия была полностью отключена: эти инертные гены не производили ни РНК, ни белки. Спустя годы ученые обнаружат, что вирусные гены заглушались навешиванием на них эпигенетических меток. Сегодня мы знаем, что в клетках есть древние детекторы, которые распознают гены вируса и проштамповывают их химическими знаками «стоп», чтобы предотвратить их активацию.

Такое ощущение, что геном давно предвосхитил попытки изменить его. Он создал идеальный тупик. У фокусников есть одна старая поговорка: прежде чем заставить вещь исчезнуть, научись возвращать ее обратно. Генотерапевты учили этот урок заново. Незаметно подкинуть ген в клетку и эмбрион было несложно. Настоящий вызов заключался в том, чтобы сделать его вновь заметным.

Неудачи этих первых экспериментов ввергли сферу генотерапии в застой почти на десятилетие – пока не произошел перелом: биологи открыли эмбриональные стволовые клетки[1073], или ЭСК. И чтобы понять будущее генотерапии человека, мы должны с ними разобраться. Рассмотрим какой-нибудь орган, например кожу. Пока животное развивается, клетки на поверхности его кожи растут, умирают и слущиваются. Масштаб клеточной смерти порой бывает катастрофическим – допустим, после ожога или сильного ранения. Чтобы замещать отмершие клетки, большинство органов освоило технологии регенерации.

Эту функцию выполняют стволовые клетки (СК), особенно в случае катастрофических клеточных потерь. СК – это клетки уникального типа, обладающие двумя характерными свойствами[1074]. Во-первых, они могут дифференцироваться в клетки других функциональных типов – в нейроны, например, или клетки кожи. А во-вторых, они способны возобновляться – то есть образовывать новые стволовые клетки, которые, в свою очередь, могут дифференцироваться в функциональные клетки того или иного органа. Стволовая клетка походит на деда, который все продолжает производить детей, внуков и правнуков, поколение за поколением, никогда не теряя собственной плодовитости. Это основное средство регенерации тканей и органов.

Бо́льшая часть стволовых клеток «прописана» в определенных органах и тканях, и выбор направлений дифференцировки у них ограничен. СК в костном мозге, скажем, могут стать только клетками крови. СК в кишечных криптах предназначены для производства клеток кишечника. А вот у ЭСК, которые появляются из внутреннего слоя эмбриона животного[1075], возможностей куда больше: они могут давать начало любому типу клеток организма – клеткам крови, мозга, кишечника, мышц, костей и кожи. Это свойство ЭСК биологи обозначают словом плюрипотентность.

У ЭСК есть еще одна, третья, необычная характеристика – они очень причудливы. Их можно выделить из эмбриона какого-нибудь организма и вырастить в лаборатории в чашке Петри. В культуре такие клетки можно поддерживать очень долго. Эти крошечные прозрачные сферы, собирающиеся в гнездоподобные завитки под микроскопом, напоминают скорее растворенный орган, чем формирующийся организм. И действительно, когда эти клетки впервые добыли из мышиных эмбрионов в кембриджской лаборатории, они не вызвали большого ажиотажа у генетиков. «Похоже, мои клетки никому не интересны»[1076], – сетовал эмбриолог Мартин Эванс в начале 1980-х.