Геном

Именно неполное деметилирование диверсифициро­ванных генов делает такой сложной задачей клонирование млекопитающих. Например, жаб можно очень просто кло­нировать, взяв ядро из любой клетки тела и поместив его в яйцеклетку. Но такую процедуру не удается выполнить с клетками млекопитающих, поскольку в любой клетке как женского, так и мужского организма какая-то часть генов, важных для развития эмбриона, обязательно отключена в результате метилирования. Поэтому вскоре после откры­тия явления импринтинга генов было заявлено, что кло­нирование организма млекопитающих в принципе невоз­можно. В клонированном эмбрионе диверсифицирован­ные гены будут либо включены, либо выключены на обеих хромосомах, что приведет к дисбалансу в развитии эмбри­она. «Таким образом, — делает вывод ученый, открывший импринтинг генов, — успешное клонирование млекопита­ющих с помощью ядер соматических клеток представляет­ся невозможным» (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. СейЪТ.179-183; Barton S. C„ Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature ?Л\: 374-376).

Тем не менее совершенно неожиданно в 1997 году в Шотландии появилась клонированная овца Долли. До сих пор создателям Долли и других клонов, вскоре последовав­ших за ним, не совсем ясно, как удалось обойти проблему импринтинга. Похоже, что процедуры, которым подвер­галась соматическая клетка перед клонированием, стерли всю информацию о происхождении хромосом (Jaenisch R. 1997. DNA methylation and imprinting: why bother? Trends in Genetics 13: 323-329).

Диверсифицированный участок хромосомы 15 содер­жит около восьми генов. Ген, отсутствие которого ведет к развитию синдрома Ангельмана, называется UBEfi. Непосредственно за ним следуют два других гена, которые считают основными кандидатами на роль генов, вызываю­щих синдром Прадера-Вилли. Эти гены называются SNRPN и IPW. До конца их роль не установлена, но можно предпо­ложить, что виною всему является поломка в гене SNRPN.

В отличие от других генетических заболеваний данные синдромы вызваны не мутациями в соответствующих ге­нах, а другими причинами. При формировании яйцеклет­ки в яичниках обычно ей достается одна пара хромосом. В редких случаях происходит сбой во время разделения хромосом, и в одной яйцеклетке оказываются две парные хромосомы. После оплодотворения такой яйцеклетки в ней уже оказывается три пары хромосом: две от матери и одна от отца. Обычно такое случается при позднем материнстве и заканчивается, как правило, гибелью эмбриона. Только в том случае, если в яйцеклетке оказывается три хромо­сомы 21, которая является самой маленькой хромосомой человека, эмбриону удается выжить. При этом рождается ребенок с синдромом Дауна. Во всех остальных случаях наличие лишней хромосомы ведет к такой диспропорции биохимических реакций в клетках, что развитие эмбриона становится невозможным.

Яйцеклетка не столь беззащитна перед превратностями судьбы. В короткий период от оплодотворения до начала развития эмбриона она может освободиться от лишней хро­мосомы. В результате в клетке остается, как и положено, две парные хромосомы. Но в механизме удаления лишней хромо­сомы не учитывается ее происхождение, поэтому удаление происходит случайным образом. Хотя случайное удаление гарантирует, что в 66% случаев клетка избавится от одной из материнских хромосом, изредка удаляется отцовская хромо­сома, и развитие эмбриона продолжается с двумя материн­скими хромосомами. Опять таки, как правило, это не имеет большого значения, но не в случае с хромосомой 15. Если в яйцеклетке оказались две материнские хромосомы 15, то сразу два генаUBE/l, вместо одного, включаются в работу, но не работает ни один ген SNRPN. И как результат — син­дром Прадера-Вилли (Cassidy S. В. 1995. Uniparental disomy and genomic imprinting as cause of human genetic disease. Environmental and Molecular Mutagenesis 26: 13-20; Kishino Т., Wagstaff J. 1998. Genomic organisation of theUBE/l/E&AP gene and related pseudogenes. Genomics47:101-107).