Второе путешествие старшие Поло совершили уже вместе с Марко, и именно благодаря ему мы узнали об этих странствиях. Их путь начался в городе Акка (Северная Палестина), где их встретил Марко. Морем они переправились в Аяс (в Малой Армении, ныне Турция), оттуда они сухопутным путем поднялись на Армянское нагорье и, пройдя через Курдистан, спустились по Тигру, минуя Мосул и Багдад и дойдя до портового города Басры. Современный знаток географии, конечно, скажет, что им логичнее было бы идти напрямик из Палестины через Иордан, но политические реалии того времени были иными – государства крестоносцев вели в Палестине затяжные войны с окружавшими Святую землю мусульманскими королевствами, а потому идти в Басру прямиком было опасно – их могли принять за шпионов и казнить. Поэтому и пришлось семье Поло делать такой крюк. Дальнейший их путь из Басры не очень ясен. Возможно несколько вариантов. Согласно первому, венецианцы пересекли Персию и достигли Тебриза на крайнем северо-западе этой страны, а оттуда опять-таки через всю страну спустились к Ормуз, что лежит у выхода из Персидского залива в Индийский океан. Другая версия утверждает, что они дошли из Басры до Ормуза на попутных судах. Первый маршрут кажется странным, поскольку им пришлось несколько раз пересекать персидские пустыни, но в «Книге» (глава 37) Марко пишет о «великом спуске», которым они шли в Ормуз из расположенного в горах над Ормузом Кермана. Похоже, что целью второго путешествия венецианцев был не Китай, а Индия. Однако до Индии они в этот раз дойти не смогли.
По свидетельству Марко, шедшие в Индию корабли, которые они видели в Ормузе, показались им очень ненадежными, и они не решились ступить на их борт. Впрочем, похоже, что купцов просто по какой-то причине не пустили на корабль. Может быть, виной этому стали религиозные проблемы – в Индии в то время мусульмане воевали с индийскими раджами, и ормузские власти не пустили путешественников, приняв их за шпионов. По той или по иной причине, но венецианцы были вынуждены вернуться в Керман, откуда их путь лежал через бесплодную пустыню. Далее дорога привела путешественников в Кайен (ныне – Восточный Иран). Дальнейший их путь до Шибаргана (близ Балха, совр. Афганистан) также неясен. Более того, в описаниях Марко встречаются удивительные провалы в памяти, которые заставляют некоторых исследователей сомневаться в достоверности второго путешествия. Между Кайеном и Балхом были расположены такие крупные города как Нишапур и Герат. Путешественники не могли пройти мимо них, а даже если они и были вынуждены скрываться, то не мог Марко не упомянуть о них. Как не мог он не упомянуть и о такой важной области Ирана как Хорасан, крупнейшим центром которой был Нишапур. Итак, вновь в тексте путешествия встречается лакуна. И если в первом случае можно предположить, что отец и дядя Марко по какой-то причине не захотели рассказывать своему сыну и племяннику о пути из Шаньчжоу или Марко о таком рассказе забыл, то возникает вопрос, почему Марко не помнит о тех городах и землях, через которые он проходил сам.
От Балха путешественники пошли вдоль южных предгорий Гиндукуша в Бадахшан и Вахан (южный Памир). Данное Марко Поло описание Памира настолько точно, что рассеивает все сомнения в том, что путешественники здесь были. Кроме того, оно было подтверждено открытиями конца XIX – начала XX века, а, значит, оно не могло быть позднейшей вставкой переписчиков и издателей. Оттуда маршрут венецианцев лежал в оазис Кашгар. Обогнув с юга пустыню Такла-Макан, они двигались от одного оазиса к другому вдоль предгорий Тибета и наконец достигли оазиса Шаньчжоу, где уже побывали старшие Поло. По пути в Шаньчжоу путешественники миновали город Лоб вблизи бессточного озера Лобнор. Ныне такой город неизвестен, и некоторые исследователи считают его существование выдумкой Марко Поло, однако первый из европейцев после Марко Поло, побывавший в районе озера Лобнор, – Н. Пржевальский – отмечал в своих записях, что видел в 1876 году в нижнем течении впадающей в озеро Лобнор реки Черчен развалины старинного города, а от туземцев слышал о руинах двух других городов: одного – несколько выше по течению реки, другого – на берегу озера. А вся эта местность, как утверждал Пржевальский, называется Конешари, или Куняшаар, т. е. Старый город. Однако местные жители не могли вспомнить ни легенд, ни каких-то других свидетельств о тех, кто жил в этих городах.