Участвовал в тяжелых боях под Москвой. 12 декабря, находясь с группой бойцов в разведке, подорвался на мине и получил тяжелое ранение. Десять месяцев провел в госпиталях. После этого работал учителем в средней школе на золотом прииске “Коммунар” в Ширинском районе Красноярского края. В декабре 1943 г. по вызову ректората МГУ А. А. Самарский (тогда он еще не мог ходить без костылей) вернулся в Москву для продолжения учебы. После окончания университета в 1945 г. он поступил в аспирантуру МГУ к академику А. Н. Тихонову. В аспирантуре помимо кандидатской диссертации А. А. Самарский выполнил 19 самостоятельных научных работ, посвященных динамике сорбции и десорбции газов, вопросам распространения и возбуждения электромагнитных волн в радиоволноводах, строгая математическая теория которых была им разработана совместно с А. Н. Тихоновым.
В 1948 г. после защиты кандидатской диссертации А. А. Самарского направляют в группу А. Н. Тихонова, созданную по решению правительства специально для численного решения оборонных задач, связанных с созданием атомных, а впоследствии и термоядерных зарядов. Работа велась в сотрудничестве с крупнейшими физиками - И. Е. Таммом, А. Д. Сахаровым, Я. Б. Зельдовичем, Л. Д. Ландау. Александром Андреевичем совместно с А. Н. Тихоновым были разработаны численные методы и выполнены первые в СССР прямые расчеты мощности взрыва атомной, а затем и водородной бомбы. Расчетные параметры взрыва хорошо совпадали с теми, которые были получены при проведении испытаний. В работах тех лет были заложены основы математического моделирования и созданы важнейшие принципы конструирования и обоснования разностных схем и параллельных вычислений. Эти результаты обеспечили математикам СССР приоритет в научной разработке указанных проблем.
В 1953 г. группа А. Н. Тихонова объединилась с группой М. В. Келдыша, и было создано Отделение прикладной математики АН СССР, впоследствии преобразованное в Институт прикладной математики (ИПМ) АН СССР. Директором ИПМ стал академик М. В. Келдыш, заместителем директора по научной работе - академик А. Н. Тихонов, А. А. Самарский был назначен заведующим отделом.
Появление в 1953—1954 гг. первых отечественных ЭВМ открыло новые возможности для проведения вычислительного эксперимента и позволило на довольно слабых компьютерах решать все необходимые для обороны страны задачи. Это оказалось возможным благодаря разработке эффективных вычислительных методов. Выдающаяся роль здесь принадлежит А. А. Самарскому. Созданные под его руководством и при его самом непосредственном участии методы, алгоритмы и комплексы программ позволили с помощью методов вычислительного эксперимента перейти к проведению циклов исследований многих актуальных проблем. В первую очередь это задачи ядерной физики, физики плазмы и управляемого термоядерного синтеза, автокаталитические процессы в химии, задачи лазерной термохимии и конвекции. В ходе выполнения этих и других работ были заложены основы теории разностных схем - мощного инструмента современной вычислительной математики. Также была развита общая теория регуляризации разностных схем с целью получения схем заданного качества и ее применения к решению обратных (некорректных) задач, новые принципы аппроксимации многомерных задач, общая теория итерационных методов решения сеточных уравнений.
В 1957 г. А. А. Самарский защитил докторскую диссертацию, в 1966-м был избран членом-корреспондентом АН СССР по отделению математики. В этот период он со своими учениками занимался проблемами лазерного термоядерного синтеза, магнитной и радиационной газодинамики, создания мощных лазеров, аэродинамики, атомной энергетики, физики плазмы и многими другими исследованиями. В этих работах сложилась методология вычислительного эксперимента “модель-алгоритм-программа”. Потребность в обосновании прикладных расчетов привела А. А. Самарского к созданию операторной теории разностных схем, существенно опередившей мировой уровень. Он и его ученики интенсивно работали в этой области и создали много высокоэффективных алгоритмов для решения сложнейших актуальных задач науки и техники.
В 1976 г. А. А. Самарский становится действительным членом Академии наук СССР.
С 1953 г. по 1991 г. он возглавлял отдел в Институте прикладной математики АН СССР, а в 1991 г. организовал Институт математического моделирования РАН и до 1998 г. был его директором; в настоящее время Александр Андреевич - научный руководитель института и советник РАН.