С 1941 г. по 1943 г. семья Тихоновых жила в Казани. Андрей Николаевич занимался работами в области разведочной геофизики, разрабатывал методы сейсмо- и электроразведки для поисков нефти в районах Волги и Урала. Эти математические работы были продолжены и в послевоенные годы. Активно развивались электромагнитные методы изучения земной коры и мантии. Рассмотрение этих проблем привело А. Н. Тихонова к созданию концепции обратных и некорректных задач, к разработке методов регуляризации, тем самым определилось крупное научное направление, получившее впоследствии мировое признание.
В 1948 г. А. Н. Тихонов был вызван в Кремль. В связи с работами по созданию ядерного оружия ему поручалась организация вычислительного отдела для проведения расчетов процесса взрыва атомной бомбы. Вскоре такой отдел был создан. В состав ведущих сотрудников вошли А. А. Самарский, Н. Н. Яненко, В. Я. Гольдин, позже - Б. Л. Рождественский. Всего же в отделе было около 60 человек, большинство составляли женщины-вычислители, работавшие на электромеханических счетных машинах “Мерседес”. Как тогда шутили математики, “ЭВМ создавали методом муравейника”.
Вначале группой Тихонова были проведены расчеты усредненной модели атомного взрыва. Задания для этих расчетов готовили физики под руководством академика Л. Д. Ландау. Одновременно А. Н. Тихонов предложил провести прямой расчет атомного взрыва. Его предложение о применении существенно новой системы координат имело большое значение, и в 1949 г. такой расчет под его руководством был выполнен.
Далее перед математиками встала задача гораздо более сложная - расчет термоядерного взрыва. Отдел Тихонова тесно взаимодействовал с группой, руководимой И. Е. Таммом, в которую входили А. Д. Сахаров, В. Л. Гинзбург и Ю. А. Романов. Проблема была настолько трудной, что Ландау выражал сомнения в возможности ее решения. И все же она была решена.
Работа отдела была организована очень четко, без излишней нервозности. Сам Андрей Николаевич успевал в эти годы и руководить отделом, и читать лекции в МГУ, и заниматься фундаментальными исследованиями в области геофизики, и работать над учебниками.
12 августа 1953 г. на Семипалатинском полигоне (Казахстан) прошло успешное испытание первого в мире компактного изделия с термоядерным зарядом. В этот день А. Н. Тихонов присутствовал на полигоне. Параметры взрыва точно соответствовали результатам расчетов. За работу по этому проекту А. Н. Тихонову была присуждена Сталинская премия I степени и присвоено звание Героя Социалистического Труда.
В 1953 г. математические коллективы, работающие над проблемами ядерной оборонной промышленности, были объединены в Институт прикладной математики АН СССР. Директором института был назначен М. В. Келдыш, А. Н. Тихонов стал его заместителем. На этом посту он проявил себя замечательным организатором и крупным исследователем.
Период 50-60-х годов - время появления ЭВМ и начало бурного развития численных методов. А. Н. Тихонов и его ученики разработали и исследовали многие важные задачи в области теоретических проблем вычислительной математики. Появился важный класс разностных схем. Идеи и принципы, заложенные в этих работах, позволили решить сложнейшие прикладные проблемы.
В середине 60-х годов прошлого века А. Н. Тихонов получил основные результаты в области решения некорректных задач и метода регуляризации. Новым методом было решено большое число фундаментальных задач геофизики, томографии, астрофизики, экономики, оптимального управления. В 1966 г. за цикл работ по некорректным задачам А. Н. Тихонов получил Ленинскую премию. В этом же году он был избран действительным членом Академии наук СССР.
В 1978 г., после кончины М. В. Келдыша, Андрей Николаевич возглавил Институт прикладной математики АН СССР. Под его руководством в институте был решен ряд принципиально важных задач государственного значения. Некоторые крупные направления исследований, основы которых были заложены А. Н. Тихоновым, активно развиваются здесь и сегодня.
Велик вклад А. Н. Тихонова в дело подготовки высококвалифицированных научных кадров. Его работа на кафедре математики физфака МГУ заложила основы преподавания математики в лучших университетах и институтах страны. В конце 60-х годов Андрей Николаевич, долгие годы возглавлявший также кафедру вычислительной математики на механико-математическом факультете МГУ, выступил с инициативой создания в университете факультета вычислительной математики и кибернетики - знаменитого ныне ВМиК. Инициатива Тихонова была поддержана М. В. Келдышем, и в 1970 г. факультет был открыт. Андрей Николаевич стал его первым деканом.
С 1978 г. А. Н. Тихонов активно участвовал в решении проблем школьного математического образования, возглавляя творческий коллектив, создавший учебники, которые используются и в настоящее время. Им в соавторстве с А. А. Самарским написан учебник “Методы математической физики”. Эта книга уже полвека является одной из самых читаемых в своей области.