Голодный ген

Генетические карты, как и любые другие, создаются путем обозначения объектов относительно друг друга. Скажем, нанося на карту Париж, картографы позиционируют его в пространстве, учитывая существование Лиона, Южной Нормандии, Атлантического побережья и прочих географических объектов Франции. Точно так же карты генетические основываются на положении генов относительно друг друга в хромосоме.

Само существование генетических карт стало возможным благодаря размножающимся половым путем биологическим видам, каждое поколение которых передает генетический материал следующему поколению в виде точных копий. Грегор Мендель полагал, что каждый ген наследуется самостоятельно, независимо от других, но был прав только отчасти. Нередко гены передаются и в виде сцепленных цепочек ДНК.

Судьбоносный для науки принцип генетического сцепления сформулировали в начале XX столетия Томас Хант Морган, «отец американской генетики», и его блестящий девятнадцатилетний ученик Алфред Генри Стёртевант. Экспериментируя с дрозофилами, они обнаружили, что некоторые признаки передаются в неизменяемых сочетаниях. Близлежащие на хромосоме гены с большой степенью вероятности перейдут от родителей к потомкам вместе, в паре: те же, которые расположены в отдалении друг от друга или вообще на разных хромосомах, наследуются, как и предполагал Мендель, поодиночке. Морган выделил признаки, передающиеся совместно, и рассчитал вероятность такого же их наследования в дальнейшем, а Стёртевант на основе этого открытия создал первую генетическую карту. На ней были отслежены связи между формой крыла, цветом глаз и окраской тела дрозофил — признаками, переходящими от поколения к поколению, как правило, сцепленно. Маленькие мушки оказались хорошо работающей моделью: как выяснилось, принцип генетического сцепления распространяется и на мышей, и на людей, и на все другие живые существа. Труд Стёртеванта стал основой для будущих генетических картографов, поставивших своей целью создание полной карты человеческого генома.

Она сложилась в современном виде только через десять лет после того, как Лейбл и Фридман в 1986 г. приступили к поискам ob-гена. Начинали они, однако, не на пустом месте. Благодаря усилиям предшественников уже были обнаружены некоторые болезнетворные гены и даже определено их местоположение: группа ученых из Бостона выделила ген одного из типов мышечной дистрофии, а команда Нэнси Уэкслер из Колумбийского университета, с которой, кстати, сотрудничал Лейбл, вплотную подошла к открытию гена, ответственного за возникновение болезни Гентингтона (хореи Гентингтона), особо часто встречающейся среди жителей венесуэльского побережья.

Эти достижения вселяли известный оптимизм. Обнаружение ob-гена казалось вполне вероятным. Исследователи уже локализовали множество «маркеров» — последовательностей ДНК, которые могли указать дальнейший путь. Трудность заключалась в том, что все эти опознавательные точки были определены у людей, а не у грызунов. Лейблу и Фридману предстояло самим обнаружить маркеры у лабораторных животных посредством трудоемкого процесса — кроссбридинга (межродного скрещивания), выделить парные гены и понять, какие характерные физические признаки наследуются по принципу генетического сцепления. Следуя за Морганом и Стёртевантом, Лейбл и Фридман вознамерились начать с уже картографированных генов и надеялись, продвигаясь по хромосомам в обратном направлении, сделать хотя бы черновой набросок карты, чтобы определить месторасположение ob-гена и его двойника — db-гена.

Лейблу ценой немалых усилий удалось получить гранты от Университета Рокфеллера и кое-каких других организаций. На эти деньги к работе над проектом были привлечены двое молодых сотрудников — Стримсон С. Чуа, выпускник Колумбийского университета, обладатель двух докторских дипломов, по медицине и философии, и Натан Бахари, студент-медик из Корнеллского университета. Чуа имел опыт исследования генов коров, наследственного материала, близкого к человеческому, а вот молекулярные карты мышей были для него в новинку. Бахари радовал сообразительностью и энтузиазмом, но к изысканиям подобного толка и масштаба приступал впервые. «Мы продолжали пользоваться ценными советами Дуга Колемана, с которым я был в постоянном контакте, — вспоминает Лейбл, — но до многого каждому из нас приходилось добираться на ощупь».

За год команда Фридмана-Лейбла проследила ob- и db-гены у тысячи животных и значительно усовершенствовала их генетические карты, но потом сделалось ясно, что маркеров, указывающих направление, безнадежно мало. Требовалось как-то ускорить процесс. Многообещающе выглядел метод микропрепарирования — создания маркеров путем скрупулезного разъединения каждой хромосомы на несколько фрагментов. Всего лишь несколько человек на земном шаре могли справиться со столь сложной техникой, а в США — ни один. Поэтому в 1987 г. Натан Бахари, тогда уже аспирант, отправляется для овладения микропрепарированием в Лондон, в лабораторию биолога Стивена Брауна.