Голодный ген

Теперь можно схематически обрисовать путь лептина. Его продуцируют жировые клетки. Затем он направляется ко множеству молекул, которыми активируются различные группы нервных окончаний в гипоталамической области головного мозга. На аппетит влияет огромное количество мозговых и кишечных пептидов, но глубоко изучены лишь несколько из них. Когда появляется подозрение, что хоть малейшее влияние на пищевое поведение имеет какой-то не исследованный еще пептид, его проверяют на лабораторных животных, вводя в гипоталамус грызунов. Нейропептиды делятся на две подгруппы: стимулирующие аппетит — NPY и AGRP — и подавляющие его — РОМС и CART. В теории лептин и стимулирует ингибиторыаппетита, и ингибирует стимуляторы, но на практике это не обособленные процессы, а параллельные и взаимосвязанные. Питание — слишком важный вид активности человека, чтобы включаться и выключаться единственным нейрохимическим рубильником. Избыток в организме белка, ответственного за насыщение, не всегда приостанавливает механизм поглощения пищи. Но один-единственный сбой в гене, кодирующем белок, который в норме снижает аппетит, может сделать человека зависимым от еды — как произошло с Маргарет.

Позже О’Райли досконально исследовал дефекты ДНК у 600 детей. Многие из юных пациентов демонстрировали симптомы, сходные с теми, что наблюдались у пакистанских брата с сестрой, но при этом ob-мутации выявлено не было. Стивен предположил, что тем не менее у большинства его подопечных, если не у всех, неполадки скрываются где-то на лептиновом пути. В дальнейшем ему удалось обнаружить у 24 из этих детей дефект меланокортина-4 (МС-4). Ту же картину показало исследование 60 их родственников разного возраста. (Схожая мутация годами раньше была идентифицирована у мыши агути.) МС-4 — рецептор головного мозга для альфа-MSH, белка, образующегося из РОМС и, следовательно, понижающего аппетит. О’Райли и его коллеги подсчитали, что 5 % детей, страдающих ожирением, являются носителями мутаций в системе меланокортина. Рецепторы МС-4 расположены на поверхности клеток гипоталамуса, которые связаны с чувствительными к лептину нейронами. Сейчас ученые надеются, воздействуя на последние, научиться умерять аппетит. Но не надо забывать, что если подстегнуть его сравнительно легко, то обуздать необычайно трудно.

Джефф Флайер и некоторые другие возлагают большие надежды на тщательное изучение меланинконцентрирующего гормона (МСН) — он продуцируется в латеральном гипоталамусе и стимулирует аппетит при низкой концентрации лептина. Такое исследование, считают эти ученые, прольет дополнительный свет на особенности пищевого поведения. Элефтерия Маратос-Флайер, супруга и коллега Джеффа, первой обратившая внимание на роль МСН, провела соответствующие опыты на мышах и установила, что грызуны, не имеющие активной формы гена, ответственного за меланинконцентрирующий гормон, чрезвычайно тощи, а те, которые вырабатывают МСН в избытке, имеют тенденцию к легкой тучности. Открытие Элефтерии произвело довольно большой шум. «Само собой разумеется, — говорит она, — все фармацевтические компании, интересующиеся ожирением, сразу же ухватились за меланинконцентрирующий гормон». Однако сомнительно, чтобы МСН вызывал у людей такой же эффект, как у грызунов.

Весной 2001 г. в журнале «Сайенс» появилось сообщение Джеффа Фридмана о том, что его лаборатория в Университете Рокфеллера разработала методику поиска нервных путей, контролирующих, по всей видимости, аппетит мышей. Волнующая новость: если удастся отследить ход информации между различными областями головного мозга, то можно будет дать объяснение и механизму обратной связи. Фридмана особенно интересовало, как различная концентрация лептина влияет на высокоорганизованные нервные центры, в которых принимается решение: садиться к столу или еще чуток подождать. «Может быть, сигналы, идущие из гипоталамуса, регулируются, в свою очередь, сигналами, поступающими из других участков головного мозга, — говорит Фридман. — Может быть, в некоторых случаях связь между сознанием и основными потребностями сильнее всех остальных. Может быть, высшие когнитивные органы дают организму указание игнорировать лептин. Мы еще не совсем разобрались во всем этом, но обязательно разберемся. В конце концов, люди — существа не метафизические, а физические».

О’Райли также надеется, что его работа откроет новые возможности в лечении патологической тучности и других эндокринных заболеваний. Он уже установил отношения с калифорнийской фирмой «Инсит фармасьютикалс», специализирующейся на производстве лекарственных препаратов: «Консультирование фармацевтических компаний всего лишь побочный эффект моих исследований, но дело не последнее».