В последующие годы А. С. Матвеев внимательно следил за развитием ситуации на Украине и поведением гетманов. В 1672 г. был арестован по подозрению в измене гетман Левобережной Украины Демьян Многогрешный. На Раде новым гетманом единогласно был избран председатель суда казацкой армии Иван Самойлович. Он являлся убежденным сторонником необходимости царского протектората для обеспечения безопасности Украины и оставался верным России, несмотря на ложные обвинения его врагов в измене.
Самойлович, как и русский воевода князь Г. Г. Ромодановский, не доверял полякам и выступал против любого соглашения с ними. Самойлович и Ромодановский считали своей главной задачей вести подготовку к войне с Турцией и крымскими татарами, опираясь на собственные силы. Первоначально предполагалось нанести удар по Крыму. Нет сомнений, что Ромодановский и Самойлович обсуждали эту идею с Матвеевым, и тот ее поддержал. В 1675 г. воевода Ромодановский и гетман Самойлович подготовили детальный план будущей крымской кампании. Матвеев должен был представить план царю, но 30 января 1676 г. в возрасте 47 лет Алексей Михайлович скончался. Царем стал его 14-летний старший сын Федор.
Важную роль во внешней политике России А. С. Матвеев отводил установлению культурных, дипломатических и торговых связей с различными странами, включая империю Великих Моголов в Индии (т. н. Могольская империя, основанная в 1526 г.). При Матвееве продолжались попытки завязать дипломатические и торговые связи с Китаем. В 1675 г. в Китай был направлен уроженец Молдавии Николай Спафарий, переводчик Посольского приказа, куда он поступил работать в 1671 г.
В 70-х гг. XVII в. влияние и авторитет А. С. Матвеева в государственных делах были почти безграничны. К нему сходились все нити управления Россией. Царь высоко оценил усердие Матвеева, пожаловав его в ближние бояре и наградив земельными владениями под Москвой.
Государственные интересы Артамона Сергеевича не ограничивались только политикой. С его именем связано развитие отечественной медицины. Имя А. С. Матвеева впервые упоминается в делах Аптекарского приказа в 1673–1675 гг. В 1676 с он возглавил приказ и внимательно следил за развитием медицины за границей. Матвеев выписывал книги иностранных врачей, старался иметь в своих аптеках новейшие лекарства, собственноручно составил списки лекарств на славянском и латинском языках с обозначением цен. Занимался он и вопросами медицинского оборудования, подбором персонала.
Стараясь идти в ногу со временем, А. С. Матвеев завел у себя «комедийную группу». К началу 1672 г. относятся первые упоминания о создании придворного театра. Вскоре было решено строить театр в Измайлове, в селе Преображенском. Здесь находились летняя резиденция государя, царские сады, заповедник. К середине октября 1672 г. «комедийная хоромина» была построена, а уже 17 октября показано первое представление.
Однако плодотворная деятельность Матвеева на благо Российского государства была прервана, после 1676 г. Артамон Сергеевич оказался в опале. К власти вновь вернулись Милославские и их партия. Вначале Милославские, оказывавшие большое влияние на воспитание царя Федора Алексеевича, под надуманным предлогом добились отстранения Матвеева от наблюдения за аптекой. По сути, это было замаскированным отдалением Матвеева от царя Федора.
В борьбе против Матвеева Милославские использовали окольничего Василия Волынского, который имел влияние на царя. Тогда же датский резидент Магнус Гэ (Монс Гей) сфабриковал донос на Матвеева, который стал поводом отстранения его от дел. Когда Артамон Сергеевич, как обычно, приехал по делам во дворец, боярин Р. М. Стрешнев объявил ему царский указ о том, что он назначается на службу воеводою в далекий город Верхотурье. Опального Матвеева провожали все же с почестью и уважением. В июле 1676 г. он вместе с сыном выехал в Верхотурье, взяв часть имущества, деньги, посольские письма, грамоты царя Алексея Михайловича, книги, лечебники.
Однако противники Матвеева сочли ссылку недостаточно строгой мерой. В ноябре 1676 г. на него поступил донос от лекаря Давыда Берлова. В доносе сообщалось, что когда он, Берлов, лечил одного из слуг Матвеева, Захара, тот сказал ему, будто болен от побоев своего хозяина. Захар рассказал также о том, что видел, как Матвеев читал «черную книгу» и что было в это время при нем множество «нечистых духов». По делу о «колдовстве» Матвеева началось следствие. Привлеченных по этому делу отдавали в пыточные камеры, где заставляли давать нужные показания, но Матвеев умело отводил все обвинения.