Первое время по воцарении Екатерины II Никита Иванович Панин был лишь неофициальным советником императрицы по вопросам внешней политики. В октябре 1763 г., после увольнения канцлера графа М. И. Воронцова, Панин был назначен руководителем Коллегии иностранных дел. Не будучи официально назначен канцлером, он до 1781 г. оставался во главе российской внешней политики. Екатерина II, позволяя себе не соглашаться с Паниным по второстепенным вопросам, не предпринимала ни одной внешнеполитической акции без его участия, не раз убеждаясь в его прозорливости и высоком дипломатическом мастерстве.
Никита Иванович Панин возглавлял внешнеполитическое ведомство России в трудные для страны годы, но внешнеполитическая позиция Панина оставалась неизменной:
Панин руководил работой русских дипломатов за границей следующим образом. Он сообщал им задачу, предоставлял информацию, которой у послов не было и которая могла им пригодиться в работе, и советовал, как, по его мнению, лучше достичь желаемого. Все остальное было уже делом рук самих посланников.
Роль Н. И. Панина в формировании внешней политики России того времени видна даже из сложившейся практики прохождения бумаг. Среди дипломатической почты Панин выбирал наиболее важные сообщения и отправлял императрице со своими замечаниями на полях. Она, как правило, с ними соглашалась. Затем в коллегии составлялся рескрипт или другой официальный документ, который Екатерина также утверждала. Бывали случаи, когда Панин вторично бумаги на утверждение императрице вообще не посылал.
В сентябре 1767 г. Никита Иванович Панин вместе с младшим братом, генерал-аншефом Петром Ивановичем, были возведены в графское достоинство Российской империи. В 1773 г. Павел Петрович женился на принцессе Гессен-Касельской Августе-Вильгельмине в православии Наталии Алексеевне. Воспитание цесаревича завершилось. Панин получил увольнение от должности обер-гофмейстера при наследнике престола. Екатерина II щедро одарила Панина. Он получил 4 тыс. душ крестьян, 100 тыс. рублей, серебряный сервиз, дом в Петербурге, провизии и вин на целый год, а также по 5 тыс. рублей ежегодной прибавки к получаемому им жалованью в 14 тыс. рублей. Однако до конца жизни Панин сохранил влияние на Павла Петровича, который часто прибегал к его советам.
В мае 1781 г. Никита Иванович был уволен с поста руководителя Коллегии иностранных дел в бессрочный отпуск.
31 марта 1783 г. на 65-м году жизни Никита Иванович Панин скончался в Петербурге. Он похоронен в Благовещенской церкви Александро-Невской лавры. В знак признательности к своему бывшему воспитателю император Павел I в 1797 г. воздвиг ему памятник в церкви Св. Магдалины в Павловске.
А. М. Обресков