Войска встретились у Граника, одной из речек, стекающих с северного склона Иды в Пропонтиду. Александр тотчас повел свою конницу и легкие войска через реку и атаковал возвышенности на правом берегу, где длинной линией выстроилась персидская конница. Здесь произошло жаркое конное сражение; вначале персы, благодаря своему численному превосходству и выгодам своей позиции, имели перевес, но в конце концов победа осталась за более стойкими и лучше вооруженными македонянами и фессалийцами. Сам царь храбро сражался, но и персидские генералы не жалели себя, и многие из них остались на поле битвы, в том числе сатрапы Спифридат и Мифробузан. Бегство конницы увлекло и персидскую пехоту; только греческие наемники храбро сопротивлялись, но вскоре они были со всех сторон окружены превосходными боевыми силами врага и принуждены сдаться. Пленных, числом 2000, Александр в цепях отослал в Македонию, в наказание за то, что они служили варварам против Эллады. По преданию, победитель потерял лишь около ста двадцати человек. Из добычи 300 доспехов были повешены в афинском Парфеноне как жертвенный дар, чтобы наглядно показать эллинам размеры одержанной победы.
Последствия сражения доказали, как шатко было персидское владычество в Малой Азии. Даскилий, главный город Геллеспонтской сатрапии, тотчас сдался Пармениону; сам Александр двинулся к Сардам, где был приветствован гражданами как освободитель; персидский комендант до того растерялся, что без боя сдал неприступную крепость. Из Эфеса персидский гарнизон удалился, и Александр вступил и в этот город среди ликования жителей. Тотчас же была восстановлена демократия; некоторые из вождей олигархической партии, предавшие город Мемнону, были умерщвлены народом. Дальнейшее кровопролитие было предупреждено Александром, который этим поступком обеспечил себе симпатии зажиточных классов в Азии.
Теперь и остальные города Ионии и Эолии примкнули к Александру или без труда были приведены в покорность; повсюду было введено демократическое устройство и сложена дань. Только Милет, защищаемый сильным отрядом греческих наемников, отказался сдаться в надежде на поддержку персидского флота, который, наконец, вышел в море из Финикии и Кипра. Но флоту Александра удалось опередить врага и занять позицию у острова Лады в виду города, благодаря чему Милет был отрезан от моря. Персы бросили якорь напротив города, у Микале, и тщетно пытались вызвать греков на морское сражение; они принуждены были оставаться беспомощными зрителями того, как Александр осаждал Милет и, наконец, взял его приступом.
После этого персидский флот не мог долее держаться у открытого берега Микале и потому ушел назад к Галикарнасу; здесь собрались все персидские сухопутные войска, какие еще оставались в западной части Малой Азии. Галикарнас был превращен Мавсолом в первоклассную крепость, и Мемнон имел в виду сделать его своим операционным базисом для морской войны, которую он хотел в следующем году открыть против Греции. Руководство войною было теперь всецело сосредоточено в его руках, так как персидский царь назначил его главнокомандующим всех боевых сил, как сухопутных, так и морских. Флот Александра был недостаточно силен, чтобы с надеждой на успех принять сражение в открытом море, а так как, кроме того, приближалась зима, то большая часть кораблей была отпущена на родину. На службе оставалась только небольшая эскадра, в том числе выставленные Афинами 20 триер, которые должны были служить залогом верности города. Сам царь повел свое сухопутное войско на юг и скоро стал лагерем под стенами Галикарнаса.
Взять сильную береговую крепость, которой превосходный флот обеспечивает свободное сообщение с морем, было во все времена одной из труднейших задач военного искусства. Македонское войско еще не забыло тех уроков, которые получил в этом отношении Филипп перед Перинфом и Византией. Между тем Александр ни в каком случае не мог оставить в тылу эту важную крепость, — иначе он рисковал потерять все, что добыл ранее; у него был только выбор — либо оставить значительную часть войска для наблюдения за городом, либо начать осаду.
В сущности это предприятие было не так безнадежно, как могло показаться с первого взгляда. Действительно, персидский флот мог подвозить городу лишь свежие припасы, но отнюдь не подкрепления, ибо в приморских провинциях более не оставалось персидских войск, а вербовка наемников в Греции со времени объединения греческих государств под главенством Македонии была сильно затруднена. Ввиду этих соображений Александр решил идти на приступ; широкий ров, окружавший город, был заполнен, и вскоре орудия образовали проломы в стенах. Правда, первая атака была отбита, после чего осажденные позади разрушенных окопов возвели новые. Но было ясно, что эта преграда лишь на короткое время замедлит успехи осаждающих, если гражданам не удастся разрушить неприятельские машины. С этой целью осажденные со всеми своими силами предприняли вылазку, но были отброшены назад и понесли большие потери.