Теперь, наконец, Александр мог подумать о походе против Персии. Да и пора было, потому что война в Малой Азии приняла тем временем очень опасный оборот. Мемнон, занявший после смерти своего брата Ментора пост главнокомандующего в прибрежных провинциях, вначале располагал против Аттала и Пармениона лишь крайне недостаточными боевыми силами; он едва сумел при Магнесии преградить врагу путь к Сардам. Но вскоре был убит Филипп, и враждебный образ действий Аттала против Александра затормозил операции македонского войска, тогда как персидские боевые силы благодаря новым вербовкам возрастали изо дня в день. Вследствие этого Мемнон получил возможность перейти в наступление и с помощью олигархической партии в Эфесе занять этот город; однако его попытка взять Кизик оказалась безуспешной. Между тем Александру удалось избавиться от Аттала; но все эти события сильно расстроили македонскую армию, и Парменион, оставшийся теперь единоличным военачальником, не был в состоянии энергично действовать против Мемнона. Он принужден был прекратить осаду Питаны в Эолии и затем был отозван Александром в Македонию. Его преемник по командованию, Калас, был разбит в Троаде Мемноном и принужден отступить к Геллеспонту, где отстоял Рэтейон и Абидос. Во всех остальных частях Малой Азии персидское владычество было восстановлено. Пиксодар Карийский также отказался от мысли о союзе с Македонией и выдал свою дочь, бывшую невесту Арридея, за одного знатного перса, Оронтобата. В следующем же году Пиксодар умер, и его зять вступил в управление сатрапией.
С наступлением весны 334 г. Александр выступил в поход к Геллеспонту. Он вел с собою половину македонского ополчения, 12000 фалангистов и 1500 всадников, затем союзные контингенты, именно 1500 всадников из Фессалии, 7000 человек и 600 коней из остальной Греции, 900 легковооруженных всадников из Фракии и Пэонии, 6000 человек легкой фракийской и иллирийской пехоты, и наконец 5000 тяжеловооруженных наемников — всего около 30 тыс. пехотинцев и четырех тыс. пятисот всадников. Эту армию сопровождал флот в 160 военных кораблей, из которых 20 были выставлены Афинами. В качестве военного советника при молодом царе находился Парменион, лучший полководец македонской армии и, вероятно, всей этой эпохи, который в течение всего царствования Филиппа исполнял важнейшие военные поручения, которому Филипп в значительной степени был обязан своими победами и которому, без сомнения, принадлежит главная военная заслуга в деле завоевания Азии. Из второстепенных военноначальнических постов два важнейших были вверены сыновьям Пармениона: старший, Филотас, командовал македонской конницей, второй, Никанор, отборным полком македонской пехоты, т.н. „гипаспистами гетайров". Управление Македонией и Грецией на время отсутствия царя было вверено Антипатру.
Персам стоило только собрать в Геллеспонте свой более многочисленный флот, и Александр должен был бы отказаться от мысли о переходе в Азию. Действительно, еще год назад приморским городам монархии было приказано привести в готовность их военные корабли. Но в Персидском царстве искони был обычай ничего не делать вовремя; поэтому флот далеко еще не был готов к плаванию, когда Александр достиг Геллеспонта. Таким образом, переправа через пролив не представила никаких затруднений. Ею руководил Парменион, а царь тем временем посетил священные места в Трое и могилу своего предка Ахилла; затем войско двинулось вдоль берега на восток.
Персидские сатрапы провинций, лежавших по сю сторону Тавра, — сатрап Лидии Спифридат, сатрап Малой Фригии Арсит, сатрап Великой Фригии Атизий и сатрап Каппадокии Мифробузан, — получив известие о выступлении Александра, стянули к Пропонтиде все наличные боевые силы и соединились здесь с войсками Мемнона. Образовавшаяся таким образом армия по количеству всадников превосходила врага, но значительно уступала ему по числу и главное по качеству пеших войск; ввиду этого Мемнон полагал, что не следует принимать сражения в открытом поле, а надо отступить в глубь материка, опустошить страну на далекое пространство и тем по возможности затруднить врагу наступление, пока подоспеет флот, а затем перенести театр военных действий в Элладу и тем принудить Александра к возвращению в Грецию. Это был тот же план, какой некогда доставил персам победу над Агесилаем; однако теперь положение дел было совершенно иное, и сомнительно, привел ли бы этот маневр к успеху. Как бы то ни было, предложение Мемнона было отвергнуто военным советом; Арсит, сатрап Малой Фригии, не хотел отдать свою страну в жертву врагу, и остальные сатрапы, полагаясь на превосходство своей конницы, присоединились к его мнению. Итак, решено было идти навстречу неприятелю и дать сражение.