Мы уже говорили, что от лица Русской православной церкви акт Флорентийского собора подписал митрополит Московский Исидор. Однако Московский собор осудил Исидора за измену Православию, и тот вынужден был бежать в Рим. Московская Русь восприняла унию как национальное оскорбление и угрозу национальной независимости. В условиях, когда в 1453 году пала Византийская империя, в Москве окончательно сформировалась идея «Третьего Рима». В годы правления Великого князя Московского Ивана III, женатого на Софье Палеолог, Русь Московская превратилась в Русь Великую со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Совсем по-другому идея унии была воспринята в Великом княжестве Литовском. Казимир IV согласился с решениями Флорентийского собора, но главою Русской православной церкви признал не Исидора, а Московского митрополита Иону. Кроме того, несмотря на постановление Городельского сейма, он уравнял православных в правах с католиками. В 1457 году Казимир дал жалованную грамоту феодалам Великого княжества Литовского, в которой, в частности, говорилось: «…наипервей предреченым прелатом, княжатом, рытерем, шляхтичом, бояром, местичом нареченых земель Великого князьства Литовского и Руского, Жемоитского неотзывне дали есмо и моцею того-то листа щедре даваем, призволяем и вечне даруем посполито, овшейкы права тые, зволеньства, твердости, якож имають прелати, княжата, рытеры, шляхтичи, бояре, местичи коруны Полское…
Також предреченыи княжата и рытеры, шляхтичи, бояре, местичи, имениа своя и отчины, што им даное, а любо дарованое через освяченого князя Александра, нареченого Витовта, достойной памяти дяди нашего, и через освяченого князя Жикгимонта даные и дарованые, который ж держали, и имаюче и володеюче из их дарованиа привильями, достаточным светочьством, твердостию листов возьмогут досветчичи: с правом имають держати, якож то княжаты и рытеры, шляхтичи, бояре и местичи у коруне Полской своя имениа держать и добровольную моць имають продати и заменити и зычити, и дарити, и к своему лепшому обернути…
А також обецуем и слюбуем, иж в землях тых наших Великого князьства земель, городов, мест а любо которых-колвек дедичьтв, у володение и в держание, а любо некотрыи вряды а любо чьти, не имаем дать в честь никоего чюжеземца, але только тым родичам тых земль наших предреченых Великого князьства Литовского дамы, и наши после будущии дадуть в держание и володенье».
Папа римский Пий II резко воспротивился политике Казимира. Он утвердил на литовскую митрополию ученика Исидора Григория, которого посвятил в сан бывший Константинопольский патриарх униат Григорий Мамма. В грамоте Казимиру IV папа сообщил, что отнимает у Ионы все епархии греческого закона и поручает королю подчинить и привести в послушание Григорию всех епископов, духовенство и народ. Если же кто ослушается, того схватить и в оковах поместить в темницу.
Казимир не посмел ослушаться папу и отдал Григорию Черниговскую, Смоленскую, Перемышльскую, Туровскую, Луцкую, Владимирскую, Полоцкую, Холмскую и Галицкую, то есть все православные епархии. И это несмотря на то, что Казимир и Василий заключили договор «признать митрополитом того, кто будет люб им обоим».
В 1459 году, когда на Московском соборе восточно-русские епископы предали проклятию Флорентийскую унию и ее проводника Григория, все православные князья и большая часть духовенства Великого княжества Литовского отказались признать Григория своим митрополитом. Флорентийская уния провалилась. Сам Григорий, в конце концов, умер в 1475 году православным. Но результатом всех этих событий явилось то, что Западнорусская митрополия окончательно отделилась от Восточной.
Надо сказать, что более чем полувековое правление Казимира IV для православного населения Великого княжества Литовского было вполне благоприятным. В письме к папе в 1468 году Казимир признавался, что в Литве много «схизматиков» и число их постоянно растет. Вероятно, поэтому, уравнивая позиции двух церквей, Казимир, уступая сыну Александру, причисленному позже (1604 год) к лику святых и объявленному покровителем Вильни, вызвал из Кракова бернардинов и основал для них в Вильне монастырь. В 1480 году он запретил строить новые православные церкви в Вильне и Витебске.
О разногласиях польской и литовской знати говорит и «Хроника Литовская и Жмойтская». В 1464 году, например, польские паны сговорились пригласить на сейм в Парчове литовских панов, схватить их и посадить в тюрьму, а Великое княжество Литовское присоединить к Короне. Об этом узнал поляк Андрей Горатинский и предупредил литовцев через Яна Гаштольда, виленского воеводу. Литовцы «утекли до Берестя, и от того часу стала великая немилость межи панами литовскими и коронными, бо панове литовские скоро приехали до Литвы, гербы, которые собе были от поляков до печатий за Ягейла побрали, знову их назадь отослали, а своими старыми печатоватися почали».