В 1495 г. с вступлением на престол Мануэла II (1445- 1521) положение испанских иудеев в Португалии сначала несколько улучшилось. Вскоре Мануэл женился на недавно овдовевшей принцессе Изабелле, одной из дочерей Фердинанда и Изабеллы, что в случае кончины испанских королей открывало ему доступ к испанской короне. Фердинанд и его супруга дали согласие на этот брак при условии присоединения Португалии к союзу против Франции и изгнания из пределов страны как португальских, так и испанских иудеев. Мануэл II принял эти условия.
В 1496 г. он запретил иудейский культ, приказал закрыть синагоги, сжечь иудейские молитвенники, а иудеям принять католическую веру или немедленно покинуть пределы Португалии. Но, не желая терять столь, на его взгляд, полезных подданных, Мануэл чинил всяческие препятствия к отъезду иудеев, насильственно обращал их в католичество.
В 1499 г. власти запретили португальцам и иностранцам переправлять за границу векселя, полученные в обмен за деньги или за товары. Запрещалось, кроме этого, покупать у "новых христиан" какую-либо собственность без особого на то королевского разрешения. "Новый христианин" мог выехать за границу по торговым делам только при условии, что в стране останутся его жена и дети, явно в качестве заложников.
Это вызвало огромное беспокойство среди "новых христиан", которые, опасаясь худшего, пытались любыми средствами спасти себя, своих близких и свое состояние. Подкуп королевских чиновников принял гигантские размеры, что только увеличивало их ненасытную жадность и создавало ложное впечатление о якобы безграничных финансовых возможностях их жертв.
В 1505 г. в Португалии вновь разразилась эпидемия чумы. Неурожай вызвал голод. В Лиссабоне вспыхнул антииудейский погром. Фанатики грабили и поджигали дома "новых христиан", бросали в костры иудействующих, считая их виновными в постигших страну несчастьях. В течение двух дней в столице погибло от рук погромщиков свыше 3 тысячи человек, в том числе 600 из них были сожжены. Женщин насиловали и сжигали. Детей убивали на глазах родителей.
По приказу короля против погромщиков были двинуты войска. Около 50 из них после молниеносного суда были четвертованы. Двух доминиканцев, зачинщиков погрома, также четвертовали, а трупы их сожгли. Лиссабон был лишен многих привилегий.
В 1507 г. дон Мануэл отменил все прежние ограничительные законы против "новых христиан" и торжественно обещал "никогда в будущем" не издавать подобных законов. Тем, кто бежал из страны, была обещана амнистия. Насильственно крещенным в 1496 г. было вновь обещано в течение 20 лет не преследовать их за невыполнение католических обрядов. В 1512 г. этот льготный срок был продлен до 1534 г. Всем был разрешен свободный выезд и вывоз ценностей из страны. Все эти изменения в политике дона Мануэла, пишет Эркулану, произвели неотразимое впечатление как на местных, так и на испанских иудеев, проживавших в Португалии. Предпочитая иллюзорную свободу, полученную благодаря временной волне терпимости, и таким образом жертвуя своим будущим во имя временных поблажек, никто или почти никто из них не покинул страны. Но можно ли винить в таком благодушии "новых христиан", которые фактически не имели другого выхода, как остаться в Португалии.
Справедливости ради следует отметить, что вплоть до смерти дона Мануэла в 1521 г. у них не было основания жаловаться на действия властей. Сам термин "новые христиане" вышел из употребления и был заменен "людьми из народа".
В 1521 г. умер дон Мануэл и на трон вступил его старший сын Жоан третий, жадный на деньги, жестокий и коварный фанатик. Он был женат на Катарине - сестре испанского короля Карла V, ярого сторонника инквизиции. С ней в Лиссабон прибыли многочисленные доминиканцы. Сам же Карл V в свою очередь женился на Изабелле, дочери покойного короля Мануэла, которая должна была в качестве приданого принести своему мужу 800 тыс. крусадо. Это приданое должно было дать население Португалии. С этой целью Жоан III созвал кортесы, которые разрешили ему установить новые налоги на сумму в 150 тыс. крусадо. Остальное посоветовали взять с "новых христиан", а чтобы они были "покладистее", учредить инквизицию.