Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №5

Многие гормоны (амины, пептиды, белки, простагландины F и тромбоксаны) через G-белок включают систему фосфолипаз С, которые из фосфатидилинозитидов образуют два ВП: инозитолтрифосфат и диацилглицерид, а из фосфатидилхолина — только последний. Инозитолтрифосфат увеличивает поступление в цитозоль Са²⁺— как внутриклеточного из эндоплазматической сети, так и межклеточного через медленные кальциевые каналы. Комплекс Са²⁺ с его рецептором кальмодулином активирует многие цитозольные ферменты либо прямо, либо через кальмодулиновую ПК. Диацилглицерид при наличии Са²⁺ активирует ПК С. Таким образом, в этой системе функционируют три ВП, две ПК и кальмодулин. Ее стимуляция, например, модулирует функции ионных каналов, способствует распаду гликогена, фосфолипидов и белка, активирует секрецию разных желез, выделение гормонов, вызывает сокращение гладких мышц и агрегацию тромбоцитов [1, 2].

Тирозинкиназы (ТК) — это ПК, фосфорилирующие в белках остатки тирозина (а не серина или треонина, как другие ПК). Эта система отличается от остальных отсутствием ВП. Различают рецепторные ТК, расположенные в плазматической мембране и являющиеся частью рецептора или сопряженные с ним, и нерецепторные (или клеточные). Эта система включается в действие факторов роста клеток, цитокинов (см. раздел "Ядро") и инсулина, опосредуя большинство его эффектов (цитозольные). Образование гормон-рецепторного комплекса, а также антигены активируют рецепторные ТК, и они фосфорилируют различные белки (см. рис. 2). Это включает системы малого G-белка Ras и фосфолипаз С. В последние годы установлено, что обе они запускают целый каскад цитозольных ПК — обычных ПК и нерецепторных ТК [1, 2, 5].

Нет сомнений, что сигнал-трансдукторных систем больше. В 90-е годы открыты новые ВП: церамид, фосфатидная кислота, цАДФ (циклоаденозиндифосфат) — рибоза и даже 5'-АМФ (аденозинмонофосфат). Сейчас интенсивно изучаются связанные с ними сигнал-трансдукторные системы.

Ядро

Многие гормоны и другие внеклеточные факторы (некоторые витамины, сыворотка крови) регулируют матричные синтезы, деление и дифференцировку клеток и другие процессы, определяемые ядром клетки. Однако в ядро проникает очень небольшая группа гормонов (стероиды, иодтиронины). Все остальные гормоны регулируют ядерные процессы без проникновения не только в ядро, но даже в клетку. Это возможно только в том случае, если вместо самого гормона в ядро будет поступать его сигнал. Очевидно, что для этого межклеточный сигнал, передаваемый гормоном, должен трансдуцироваться вначале во внутриклеточный, а затем во внутриядерный сигнал.

Первый этап преобразования гормонального сигнала нами уже разобран. Он приводит к накоплению в клетке ВП и/или активации ПК, то есть особой специфики здесь нет. Отметим только, что ядерные эффекты гормонов наиболее часто связаны с активацией ТК, ПК С и А [5].

Гормоны, наиболее эффективно регулирующие ядерные процессы, — это факторы роста клеток (ФРК) и цитокины. ФРК регулируют деление и дифференцировку всех клеток и, кроме того, поддерживают их витальность (жизнестойкость). Аналогичные эффекты соматотропного гормона (гормона роста) и инсулина реализуются через ФРК. Цитокины регулируют деление и дифференцировку иммунных клеток и вообще процессы иммунитета и воспаления. Иммунологи часто включают ФРК в состав цитокинов.

Теперь и начинается самое интересное — как цитозольный сигнал трансдуцируется во внутриядерный. Наиболее частым механизмом регуляции транскрипции на этапе инициации является специфическое взаимодействие белковых транскрипционных факторов с регуляторными участками ДНК. Поэтому основные усилия были направлены на выявление взаимодействия этого механизма с цитозольными событиями. В результате в 1990–1994 годы были выявлены три основных варианта [5] (рис. 3).

Рис. 3.Основные пути передачи сигнала из цитозоля в ядро.

_{ТФ — транскрипционный фактор, Р — остаток фосфата, И — ингибитор. —> — транслокация сигнальной молекулы в ядро, —> — другие варианты передач и сигнала}