Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №5

При первом, характерном для действия сыворотки крови или цАМФ-зависимых гормонов в ядро проникают цитозольные ПК, например киназа митогенактивированного белка (MAP-киназа) или каталитическая субъединица ПК А. В ядре такие ПК фосфорилируют один (или более) из внутриядерных транскрипционных факторов, что изменяет его сродство к ДНК и/или степень его активности. Например, ПК А участвует в развитии клеток (спермы и др.), синтезе гормонов и поддерживании суточного ритма, то есть функции цАМФ намного шире, чем думали недавно. При втором варианте, установленном для ряда ФРК, цитокинов и противовирусных белков интерферонов, сигнал в ядро передает не ПК, а фосфорилированный ею белок (например, Stat). До этого он был латентным транскрипционным фактором, но в результате фосфорилирования становится активным, проникает в ядро и специфически связывается с ДНК. При третьем варианте, реализующем эффекты ФРК, активных форм кислорода и ультрафиолета и регулирующем процессы воспаления и иммунитета, в белковом комплексе фосфорилируется и в результате отщепляется ингибиторная или якорная субъединица. Освобожденный от нее и ставший активным транскрипционный фактор проникает в ядро и связывается с ДНК. Это установлено, например, для NF-kB-ядерного фактора, первым (из очень многих) открытым эффектом которого была стимуляция синтеза k-легкой цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах.

Таким образом, все три уже изученных варианта передачи сигнала в ядро связаны с протеинкиназным фосфорилированием регуляторных белков — транскрипционных факторов или их предшественников. При всех трех вариантах связывание активного транскрипционного фактора с регуляторным участком ДНК происходит быстро и запускает или увеличивает процесс транскрипции ранних генов, то есть генов, определяющих быстрые (в пределах ~ 15 мин) ответы клетки. Возникающие мРНК определяют синтез белковых продуктов ранних генов, которые становятся новыми транскрипционными факторами. Последние, как хорошо известно, стимулируют поздние гены (их активность реализуется в течение часов и суток) [5].

Напомним, что такие гормоны, как стероидные и иодтиронины, и активированные витамины А (ретиноевая кислота) и D (кальцитриол) после образования комплекса со своими ядерными рецепторами также взаимодействуют с регуляторными участками ДНК (см. рис. 1). Это означает, что конечный этап в регуляции ядерных процессов разными гормонами оказывается близким — это взаимодействие гормон-рецепторного комплекса (при механизме I на рис. 1) или — при механизме 116-модифицированного транскрипционного фактора (см. рис. 3) с регуляторными участками ДНК. Однако очевидны глубокие различия и в процессах трансдукции гормонального сигнала в ядро, и в регуляторных участках ДНК. Отметим, что изобилие последних почти в каждом гене эукариот привело к термину "мозг гена", а сам такой ген заслужил название "умного" (smart gene).

Изложенные данные не исчерпывают возможных механизмов и уровней регуляции. Показано, что при стимуляции деления клеток в ядре увеличивается концентрация Са²⁺. Следовательно, проникать в ядро могут не только ПК и модифицированные ими транскрипционные факторы, но и ВП. Однако трансдукция сигнала Са²⁺ в ядре пока не выяснена. Ясно также, что цитозольные ВП и ПК могут регулировать экспрессию генов и на посттранскрипционном и трансляционном уровнях. Но конкретные механизмы передачи сигналов в ядро еще не установлены.

Митохондрии

В последние годы окончательно доказано, что существует множественная регуляция гормонами и ВП всех основных функций митохондрий (MX) [6]: активности ферментов, включая цикл трикарбоновых кислот Кребса, работы дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования и процессов энергопотребления. Регуляция осуществляется двумя группами гормонов: Са²⁺-мобилизующими (катехоламины через а1-рецепторы, вазопрессин, ангиотензин) и цАМФ-зависимыми (глюкагон и катехоламины через b-рецепторы). Схема передачи гормонального сигнала в MX представлена на рис. 4. Общее для обоих механизмов — первичный регуляторный сигнал в клетке возникает в гормональных рецепторах плазматической мембраны и затем трансдуцируется в увеличение цитозольной концентрации ВП — Са²⁺ и/или цАМФ. Их влияние на MX является вторичным — в результате воздействия на наружную сторону внутренней мембраны MX или проникновения через нее в матрикс (внутренняя растворимая часть MX).

Рис. 4.Передача гормонального сигнала в митохондрии.

_{Е — фермент MX}