Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №5

Быстродействие ацетилхолина (как и других нейромедиаторов) определяется также особенностями того морфологического образования, которое существует между аксоном и иннервируемой клеткой и которое называется синапсом. Благодаря тому что расстояние между пре- и постсинаптической мембранами составляет всего 300–500 Б, а холинорецепторы сконцентрированы в виде кластеров строго против мест секреции ацетилхолина, в момент разрыва секреторного пузырька нейромедиатор быстро оказывается в месте его рецепции. Кроме того, при раздражении аксона происходит выброс столь большого количества ацетилхолина, что молекулы этого нейромедиатора мгновенно насыщают все рецепторы и вызывают массированный вход Na⁺ в клетку (развитие потенциала действия).

Холинергические рецепторы никотинового типа имеют очень низкое сродство к ацетилхолину — полумаксимальное насыщение рецепторов наблюдается в присутствии 10^-4 М ацетилхолина, поэтому как только ацетилхолинэстераза (локализованная, кстати, рядом с холинорецептором) начинает гидролизовать ацетилхолин и понижать его уровень в синапсе, происходят диссоциация этого нейромедиатора от рецептора и возвращение канала в закрытое состояние. Сродство рецептора к нейромедиатору или гормону определяется соотношением скоростей диссоциации и ассоциации гормон-рецепторного комплекса. При константе диссоциации 10^-4-10^-3 М скорость диссоциации ацетилхолина от рецептора составляет доли миллисекунды, что, несомненно, очень важно для быстрого (за 1–2 миллисекунды) восстановления синаптической передачи.

Холинорецептор-каналоформер, функционирующий на постсинаптической мембране, получил название "никотиновый" благодаря тому, что никотин, алкалоид из листьев табака имитирует действие ацетилхолина. На рис. 2 показана структура, которую этот рецептор имеет в электрическом органе рыб или в мышцах эмбрио нов. Видно, что полипептидные цепи каждой из субъединиц (две альфа, по одной бета, гамма и дельта) четыре раза пронизывают мембрану (рис. 2, справа). В зрелых дифференцированных мышцах взрослого животного гамма-субъединица в составе холинорецептора замещается на эпсилон-субъединицу, а в нервных клетках этот рецептор представлен лишь тремя альфа- и двумя бета-субъединицами, что приводит к снижению электропроводности канала для ионов Na+.

Химическая модификация белков

Совершенно иную структуру и другой механизм функционирования имеет так называемый мускариновый холинергический рецептор, который локализован преимущественно вне синапса. На этот рецептор не действует никотин, но он прекрасно активируется мускарином (алкалоидом из ядовитых грибов), а также, разумеется, ацетилхолином, к которому имеет сродство порядка 10^-6 М. Существуют по крайней мере четыре типа мускариновых рецепторов, причем все они близки по структуре (полипептидная цепь семь раз пронизывает мембрану) и сопряжены с G-белками, но передают сигнал разным системам внутриклеточной сигнализации. Так, например, М-холинорецепторы могут стимулировать фосфолипазу С, которая гидролизует фосфоинозитиды, и могут ингибировать аденилатциклазу, синтезирующую циклический АМФ (см. рис. 3) и активировать К⁺-канал.

Эффекты мускариновых холинорецепторов развиваются спустя минуты после взаимодействия с рецептором и гасятся за десятки минут. Столь разительное отличие в скоростях проведения ацетилхолинового сигнала между никотиновым и мускариновым рецепторами объясняется прежде всего разной кинетикой связывания лиганда с соответствующими рецепторами (диссоциация ацетилхолина от мускаринового рецептора происходит за десятки минут), сложным каскадом проведения сигнала в случае мускариновой регуляторной системы (необходимо последовательное взаимодействие рецептора с соответствующим G-белком, затем G-белка с определенным ферментом или каналом и т. д.), а также сравнительно медленно протекающими химическими реакциями синтеза вторичных посредников, фосфорилирования и дефосфорилирования белков.

В каждой клетке функционируют обычно разные типы рецепторов к одному и тому же гормону (например, как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Кроме того, клетка чувствительна обычно к 7-10 разным эндокринным регуляторам (нейромедиаторам, гормонам, простагландинам, факторам роста). Каждый из этих регуляторов имеет характерные только для него продолжительность и амплитуду регуляторного сигнала, для каждого характерно определенное соотношение активностей систем генерации вторичных посредников в клетке или изменения мембранного потенциала. На уровне исполнительных систем клетки может происходить как потенциирование, так и взаимное гашение разных регуляторных сигналов.