Так или иначе, Ермак, поднявшись по реке Чусовой и перевалив Уральский хребет, двигался дальше вниз по течению рек восточных склонов Уральских гор — сначала по Тагилу, а затем по Туре. В районе Епанчинских юрт казаки после трехдневного сражения одержали победу над отрядами мурзы Епанчи, а затем заняли бывшую ставку тюменского хана Чимги-Туру. Сибирские летописи отмечают крупное сражение на берегу Тобола у юрт Бабасана (в 30 верстах ниже устья Тавды), где против казачьей дружины выступили отряды Кучума во главе с Маметкулом. Серьезное сражение произошло и у Долгого яра. Недалеко от устья Тавды у озера, соединенного с Тоболом протокой, дружине Ермака пришлось выдержать сражение с отрядами мурзы Карачи.
В. И. Сергеев считает, что, укрепившись в городке Карачи, Ермак направил группу казаков во главе с Иваном Кольцо к Строгановым за боеприпасами, продовольствием и служилыми людьми. На нартах и лыжах, приобретенных у местных жителей, казаки добрались до вотчины Максима Строганова. Весной 1582 года Строгановы направили с Иваном Кольцо 300 служилых людей, дали продовольствие, какое-то количество боеприпасов и даже пищаль, отлитую в Орле-городке.
Между тем казачья дружина не предпринимала наступательных операций ни весной, ни летом 1582 года, ожидая прибытия подкреплений из строгановских вотчин. Только с возвращением Ивана Кольцо казаки в сентябре 1582 года двинулись по Тоболу. Дойдя до впадения Тобола в Иртыш, отряд начал подниматься вверх по Иртышу. Здесь после ряда сражений казаками было захвачено укрепление Атика-мурзы, и в 20-х числах октября начались бои на Чувашевском мысу (мыс Подчеваш). Предводитель Кучумовых войск Маметкул был ранен и переправлен в лодке на противоположный берег Иртыша. Среди татар началось замешательство, оно усилилось, когда подвластные Кучуму хантыйские и мансийские князьки отвели своих воинов с поля сражения и тем самым облегчили казакам победу.
О дальнейшей борьбе с Ермаком на подступах к Кашлыку не могло быть и речи. В ночь на 26 октября 1582 года Кучум с ближайшими родственниками и мурзами, захватив наиболее ценное имущество и скот, бежал из своей ставки в степь. Казаки Ермака тотчас заняли опустевший Кашлык (городок Сибирь).
Весть о разгроме и бегстве Кучума быстро распространилась среди коренного населения Западной Сибири. Хантыйские и мансийские предводители территориально-племенных объединений, татарские мурзы поспешили явиться к Ермаку с дарами, заявив о своем желании принять русское подданство. Уже на четвертый день после взятия Кашлыка к Ермаку прибыли ханты с реки Демьянки (притока Иртыша) со своим князцом Бояром. Затем явились мансийские посланцы из Яскалбинских волостей, князец Ишбердей со товарищи. Приехал татарский князек Суклем и некоторые татарские мурзы.
Принимая привезенные подарки (пушнину и съестные припасы), Ермак награждал прибывших представителей знати ответными дарами и договаривался с ними о включении подвластной им территории в состав Русского государства.
В декабре 1582 года Ермак отправил группу казаков во главе с Иваном Кольцо с донесением о взятии русскими ратными силами ставки Кучума. Жители Яскалбинских волостей доставили казакам оленьи упряжки и сопровождали их «волчьей» дорогой через горные перевалы до Прикамья.
Между тем бежавший в степи Кучум не сложил оружия. Маметкул в ноябре 1582 года неожиданно напал на небольшую группу казаков, возвращавшихся с рыбной ловли на Абалацком озере, и почти полностью истребил ее. Ермак организовал погоню за Маметкулом и нанес ему поражение в Шаншинском урочище. Весной 1583 года казаки разгромили ставку Маметкула на берегу Вагая и пленили его самого.
Разгром ставки Маметкула значительно ослабил силы Кучума, положение которого осложнялось еще и тем, что против него начал борьбу уцелевший сын Бекбулата тайбугин Сейдяк. В то же время от Кучума «отъехал» его приближенный мурза Карача, захвативший кочевья по реки Оми. Карача, притворно называя себя союзником Ермака, попросил у него помощи в борьбе с Кучумом и Ногайской ордой. Ермак, посоветовавшись с товарищами, направил к Караче 40 казаков во главе с вернувшимся из Москвы Иваном Кольцо. Осенью 1583 года прибывшие в ставку Карачи казаки были убиты. В марте 1584 года Карача, собрав в татарских улусах значительные силы вооруженных конных воинов, двинулся к Кашлыку и осадил казаков Ермака в плохо укрепленном городке. Положение осажденных оказалось тяжелым. Продовольствия не было. Карача рассчитывал «их уморить гладом». Казаки предприняли смелую вылазку из осажденного городка и напали на лагерь Карачи. Нападение было произведено внезапно ночью, и прежде чем татары успели взяться за оружие, в их рядах началась паника. В бою были убиты два сына Карачи. Сам Карача с немногими татарами едва успел спастись бегством.