Но далеко не все индейские племена вняли этим предостережениям. Поэтому, когда в 1511 г. испанцы начали завоевание Кубы, Атуэй смог объединить лишь часть индейцев. Тем не менее длительное время он вел успешную партизанскую войну против чужеземных захватчиков и даже вынудил их перейти к обороне. Только после того как испанцы предательски захватили Атуэя в плен и сожгли на костре, им удалось одержать победу.
Но в 1529 г. в восточной части Кубы вспыхнуло новое восстание, которое возглавил индейский вождь Гуами. Укрывшись в горах, восставшие успешно отражали наступление испанских войск.
Лишь к концу 1532 г., сосредоточив значительные силы, колонизаторы смогли ликвидировать последний крупный очаг организованного сопротивления кубинских индейцев.
На Юкатане мужественно защищали свою свободу майя. Попытки завоевания полуострова, предпринятые испанцами в 20–30-х годах XVI в., оказались безуспешными. Однако междоусобная борьба ослабила племена майя и позволила к середине 40-х годов в основном завершить покорение Юкатана. Но майя не подчинились власти завоевателей и в дальнейшем часто поднимали восстания.
В середине 30-х годов XVI в. вспыхнуло массовое восстание индейцев Перу, которым руководил один из представителей правящей инкской династии Манко Капак, незадолго до того провозглашенный испанцами Верховным инкой. Восставшие блокировали испанский гарнизон в Куско, но так и не смогли овладеть этим городом. В дальнейшем индейцы, потерпев поражение в боях с испанскими войсками, отступили в труднодоступный горный район Вилькабамба, где создали так называемое новоинкское государство. После гибели Манко Капака (1545 г.) власть в этом государстве перешла к ею старшему сыну Саири Тупаку, а с начала 70-х годов — к младшему сыну Тупаку Амару, не прекращавшему борьбы против колонизаторов до 1572 г., когда он был захвачен в плен и казнен. Впоследствии имя Тупак Амару неоднократно принимали вожди индейских восстаний в странах Андского нагорья.
Одним из крупных антиколониальных выступлений XVI в. явилось восстание индейских племен Халиско (Новая Испания) в 1541 г. Изгнав испанских энкомендеро и монахов, восставшие окружили и почти полностью уничтожили направленную против них карательную экспедицию под командованием помощника Кортеса Педро де Альварадо. Вслед за тем они вступили в столицу провинции Гвадалахару. Но в дальнейшем среди индейцев возникли разногласия, что помешало им закрепить первоначальный успех. Их пассивность позволила испанцам, бросившим против восставших все свои войска во главе с вице-королем, одержать победу. Часть захваченных при этом пленных была после жестоких пыток казнена, а остальные обращены в рабство.
В 1545 г. восстали гуарани в Парагвае. Несмотря на кровавую расправу с ними, вооруженное сопротивление индейцев продолжалось еще в течение ряда десятилетий.
Начиная с середины XVI в. чилийские арауканы длительное время успешно противодействовали всем попыткам завоевания южного Чили. Хотя в 1557 г. они потерпели серьезное поражение и лишились своих выдающихся вождей Лаутаро и Кауполикана, павших от руки врага, уже в 1561 г. началось новое восстание. В результате непрерывной полувековой вооруженной борьбы арауканы изгнали испанцев со всей территории южнее реки Био-Био и даже вынудили их признать эту реку северной границей зоны расселения свободных индейцев. Однако, признав формально в 1641 г., а затем в 1726 г. независимость Араукании, колонизаторы отнюдь не отказались от планов ее завоевания. Поэтому борьба продолжалась в XVII и XVIII вв.
Ясно выраженный антииспанский характер носили некоторые движения, имевшие религиозную окраску. Так, среди индейцев Новой Гранады в 1576 г. широкое распространение получили проповеди «пророка» Собсе, призывавшего порвать с христианской религией и вернуться к прежним верованиям. В 1603 г. там же возникло направленное против христианства движение, во главе которого стоял некий Набсакадас. Он разработал план немедленной расправы со всеми испанцами по данному им сигналу. Но план этот стал известен властям.
К XVI в. относятся и первые восстания негров-рабов. Одно из них вспыхнуло в 1555 г. на золотых приисках в районе Баркисимето (Венесуэла). Его инициатором и руководителем являлся раб Мигель. Восстание испанцы подавили, а его организаторов казнили. В 1575 г. произошло крупное выступление беглых рабов — симарронов — в Панаме. В 1609 г. восстали негры-рабы Орисабы (на побережье Мексиканского залива) и во главе с вождем Янгой мужественно сражались за свободу. После разгрома этого движения 33 его участника были повешены.