В вечер дня обручения — 23 мая 1727 года — Меншиков торжествовал. Он не жалел ни денег, ни сил, чтобы пустить пыль в глаза гостям: ломился от яств стол, гремели салюты в честь каждого тоста, на крыше дворца сияла видная с другого берега Невы иллюминация: ангел с двумя сердцами в руках и транспарант огненными буквами: «Небо посылает меня утвердить союз ваш». Бал открыли новообрученные. Этот майский день был последним триумфом светлейшего. Летом 1727 года с ним произошло подлинное несчастье — он надолго заболел. А как известно, это роскошь, недопустимая для властителя. Болезнь казалась опасной: кровохарканье, судороги, лихорадка. Меншиков даже написал два завещания — имущественное и политическое. В последнем он призывал императора учиться, быть верному акту обручения.
Петр вместе со своей старшей сестрой Натальей Алексеевной пару раз посетили больного, но вскоре визиты прекратились. За окном было теплое лето — не сидеть же детям у постели хворого, в сущности, умирающего старика. В это-то время неверная Фортуна и убежала от светлейшего. «В пять недель, — пишет биограф Меншикова Н.И. Павленко, — когда Меншиков практически был лишен возможности опекать будущего зятя, свершилось то, чего он так опасался, — юнец освободился от его глаза и оказался под влиянием Долгоруких, действиями которых ловко руководил Остерман».
Особую роль во всем этом деле сыграл придворный Петра II князь Иван Долгорукий. Еще весной 1727 года Меншиков, опасаясь влияния на царя разбитного, ловкого юноши, спровадил его подальше от столицы, но тот, воспользовавшись болезнью светлейшего, вернулся и сделал все, чтобы настроить императора против своего обидчика. Интриги Долгорукого и его родственников были успешны потому, что Петр был подготовлен к разрыву с Меншиковым — слишком обременительно было для него попечительство генералиссимуса, слишком мало Меншиков считался с желаниями и капризами довольно строптивого мальчишки. Подлинное коварство проявил и Остерман. Вопреки ожиданиям Меншикова тихий и боязливый немец незаметно повел собственную рискованную игру. Она была достаточно тонка и неуловима для постороннего глаза. Главное — воспитатель начал во всем потакать воспитаннику. Это, как известно, верный способ хотя бы на время добиться доверия и симпатии ребенка. Остерман не налегал на Петра с уроками, благожелательно помалкивал, когда император ругал своего будущего тестя. И когда в конце июня 1727 года Меншиков смог встать с постели, он сразу почувствовал роковые изменения в поведении прежде послушного царя. Тот стал холоден к невесте, увиливал от свиданий с семьей Меншикова. Умело усыплял подозрения светлейшего и Остерман — как и прежде, он писал подробные и благодушные рапорты о воспитании Петра. Игра Остермана была так тонка, что, даже сосланный в Сибирь, Меншиков остался в убеждении относительно кристальной честности Андрея Ивановича.
Развязка наступила в начале сентября. Меншиков вдруг осознал, что его дела плохи, он начал суетиться, стал писать царю письма, посылать к нему дочь, жену, одним словом, показал свою слабость, чем тотчас и воспользовались его враги. С 8 сентября один за другим стали появляться указы императора, в которых он обвиняет Меншикова во всех смертных грехах, упрекает светлейшего, что тот «такую на себя амбицию взял и самовластно и предерзостно поступил, что весьма самодержавной Нашей императорской власти противно и государственным интересам вредительно». Для окончательной ясности об истоках смелого красноречия мальчика-императора приведем выписку из журнала Совета 9 сентября 1727 года. «Докладывано… о князе Меншикове и о других по предложенной записке вице-канцлера барона Остермана, которая сочинена была перед приходом Его величества по общему совету всего Верховного тайного совета и Его величество по тому чинить и указы приготовлять и посылать указал». Иначе говоря, все документы о низложении Меншикова сочинял А.И. Остерман. Меншиков был выслан из Петербурга в свое имение Раненбург в Воронежской губернии. По дороге из Петербурга он испил всю чашу унижении опального вельможи: его лишили свиты, отобрали ордена, ленты, сказочные драгоценности, куски золота и бриллианты, на него завели дело о государственной измене и распродаже интересов страны, в Раненбурге начались долгие и нудные допросы. Весной 1728 года семью Меншиковых вывезли из Раненбурга, конвой имел инструкцию доставить бывшего светлейшего в Сибирь, в Березов.
В восьми верстах от Раненбурга путников нагнал гвардейский офицер, который обыскал Меншикова и его близких и отобрал все неположенное по указу: «Шлафрок изношенный, чулки касторовые ношеные, два колпака бумажные, кошелек с 59 копейками». У жены и дочерей отобрали все теплые вещи, шелк, лоскутки для штопки. Вышедший на российский Олимп из грязи светлейший князь стремительно полетел в грязь. Эта перемена оказалась роковой для «полудержавного властелина", он прожил в Березове только до 12 ноября 1729 года и умер, забытый всеми.