Восточные епископы, во главе с Иоанном Антиохийским, хотя и были взволнованы и испуганы теми крайними и задорными выводами, которые делал Несторий из привычных для них предпосылок, не из одной только дружбы к нему, выступили против Кирилла; язык Кирилла, его богословие пугало их гораздо больше, казалось им уже прямо неприемлемым. Его «12 анафематизмов» вызвали в Сирии целую бурю протестов и осуждений. Особенно резко высказывался против них Феодорит Кирский, светило антиохийского богословия. «Критика несторианства, развитая Св. Кириллом Александрийским, — пишет прот. Г. Флоровский, — не убеждала, но смущала «восточных». Не потому, что все они действительно впали в несторианскую крайность, но потому что боялись крайности противоположной. Нужно признаться — Св. Кирилл не умел найти бесспорных слов, не дал отчетливых определений. Это не значит, что его богословский опыт был смутным и двусмысленным. Но с богословской прозорливостью он не соединял того великого дара слова, которым так отличались великие Каппадокийцы». Особенно опасной (и впоследствии отвергнутой) была употреблявшаяся им богословская формула: «единая природа Бога Слова воплотившаяся», которую Кирилл считал цитатой из Афанасия Великого, но которая в действительности принадлежала осужденному уже Церковью Аполлинарию Лаодикийскому (последователи Аполлинария, чтобы распространять его взгляды, надписывали его произведения именами бесспорных авторитетов Церкви — играли на авторитете лица). Ее можно было понять, как отрицание во Христе человеческой природы, всецело «поглощенной» Божеством. Человек, по этому учению — так казалось восточным — не спасается, а сгорает в испепеляющем прикосновении к нему Божества. Поэтому понятно, почему восточные собирались в Ефес с волнением: не соглашаясь до конца с Несторием, они ехали обличить и осудить прежде всего «ереси» Кирилла. Несторий также ждал от собора торжественного осуждения Александрийца. Императорское письмо, созывавшее епископов в Ефес, было составлено в резких против Кирилла выражениях. «В сущности, — пишет монсиньор Дюшен, — собор был созван против Кирилла». И это нужно иметь в виду для правильной оценки поведения Александрийского архиепископа в Ефесе. Оно подвергалось критике даже в православной исторической науке (для которой Св. Кирилл — один из величайших Отцов и Учителей Церкви), не говоря уже о попытках попросту «реабилитировать» Нестория у протестантов. В современной литературе об Ефесе, Несторий очень часто выставляется мучеником, а Кирилл гонителем, осудившим заочно, без суда, без личной встречи, своего врага. Действительно, внешне поведение Кирилла может вызвать сомнения. Но нужно помнить, что, приехав в Ефес со своими епископами, он натолкнулся на очевидную поддержку Нестория со стороны императорских чиновников, которым была поручена организация собора. Кирилл хотел богословского решения, а готовилось его осуждение и низложение, и уже не по богословским, а по чисто «дисциплинарным» причинам, при открытом поощрении государственной власти.
Две недели прошли в ожидании восточных; опаздывали и римские легаты. А настроение становилось все более напряженным, к городе росла тревога. И вот Кирилл решил не ждать больше, и 22 июня открыл собор, несмотря на протесты императорских чиновников и епископов, поддерживавших Нестория. Протест был подписан 68 епископами. Таким образом, открывшийся собор был собором одних единомышленников Кирилла. Но его поддерживало и городское население, во главе с епископом Ефесским Мемноном: Ефес, по первохристианскому преданию, был городом Божией Матери и Апостола Иоанна. Несторию были посланы три вызова явиться. Конечно, он их отверг: из обвинителя он внезапно оказывался обвиняемым… Тогда Кирилл приступил к заочному суду: епископы одобрили его писания против Нестория и Константинопольский епископ был единодушно осужден. Представитель Императора, комит Кандидиан, протестовал, но действовать открыто боялся. Весь город был за Кирилла. Когда поздно ночью, осудив Нестория, епископы вышли из храма, где они заседали, их встретила огромная толпа с зажженными факелами и с триумфом проводила по домам.
Через четыре дня прибыл, наконец, караван восточных во главе с Иоанном. Возмущенные происшедшим, они немедленно составили свой собор, на котором осудили и низложили Кирилла и его единомышленников — за ересь и нарушение церковного мира. И хотя они и не вступили в общение с Несторием, смута перешла в открытое разделение. В завершение всего прибывшие последними римские легаты присоединились к Кириллу, и в их присутствии осуждение Нестория было подтверждено, Собор Кирилла имел еще несколько заседаний. Он подтвердил Никейский символ, запретив что-либо добавлять к нему (будущий аргумент православных против прибавления на Западе «Филиокве», то есть в словах о Св. Духе «от Отца исходящего»… прибавления «и от Сына») или составлять новые, решил и несколько канонических вопросов: между прочим признал церковную независимость Кипрской Церкви от Антиохии, которой до этих пор она была подчинена.