Под предводительством вождя Аршака и его брата Тиридата парфяне восстали против своего правителя-Селевкида и убили его. Аршак I, который остается неясной фигурой, был, очевидно, убит в сражении в 247 г. до н. э., но тем не менее стал основателем великой династии Аршакидов.
Восшествие на престол Тиридата совпало с вторжением в империю Селевкидов Птолемея Эвергета, при этом гражданская война, которая закончилась поражением Селевка II у Анкиры, вероятно, нанесла тяжелый удар по этому монарху. Тиридат воспользовался благоприятной ситуацией и присоединил к своим владениям соседнюю Гирканию.
Однако в 228 г. до н. э. Селевк II появился на исторической сцене во главе мощной армии. Тиридат, который не мог противостоять ей, бежал в Трансоксиану, где нашел убежище у апасаков, или «водных саков», – одного из пяти племен массагетов. Позднее он, очевидно, победил монарха-Селевкида, так как годовщину победы с той поры ежегодно отмечали парфяне на протяжении многих поколений. Тиридат после этого успеха укрепил свою власть и правил до самой смерти.
Сын и преемник Каллиника Селевк III был убит после своего недолгого – всего трехлетнего – правления. Его младшим братом и преемником был Антиох III, и немногие монархи испытывали такие превратности судьбы. Будучи восемнадцатилетним юношей, он взошел на престол и назначил своего двоюродного брата Ахея наместником Малой Азии, Молона – сатрапом Мидии, а своего родного брата Александра – сатрапом Персии. Сначала Селевкид полностью находился под влиянием Гермия – вероломного и продажного советника, и отчасти для самозащиты двое последних названных сатрапов подняли восстания и разгромили войско, посланное против них Антиохом. Однако само присутствие царя-Селевкида с войском положило конец этому буйству; Молон совершил самоубийство, а Гермий, который замышлял убить своего царственного хозяина, сам был убит. Ахей тоже взбутновался, но Антиох в этом ограничил свои действия случае увещеваниями и угрозами.
Антиох, стремившийся вновь завладеть Келесирией, сначала захватил Селевкию – город, который господствовал над коммуникациями Антиохии с морем, а вскоре после этого ему был отдан Тир. Однако Птолемей был полон решимости оспоривать владение этой провинцией. В битве, состоявшейся в окрестностях Рафии – пограничного городка у края пустыни, индийские слоны отбросили африканских слонов на левый фланг египтян, который был смят и подвергся преследованию на расстояние нескольких миль войсками Антиоха. Однако на правом фланге египтян сошлись две фаланги, и после первого удара армия Селевкида побежала. Птолемей, довольный своей победой, после этого заключил мир.
Теперь Антиох мог разобраться с Ахеем. После многочисленных сражений Ахей был осажден в Сардах, и в конечном счете мятежника путем предательства, осуществленного с виртуозной ловкостью и храбростью, бросили связанного в шатер Антиоха, а затем казнили.
Первым мятежником в восточных провинциях, на которого напал царь-Селевкид, был Аршак III, преемник Тиридата, который аннексировал провинцию Мардин, прошел Каспийские ворота и фактически оккупировал Экбатану – столицу Мидии.
Антиох пошел войной на этот город, где захватил огромные богатства, разграбив знаменитый храм Анахиты – персидской богини плодородия. Аршак бежал, но за ним последовала быстрая погоня в Гирканию, где парфянский царь сдался и был принят как союзник.
Когда с Парфией был заключен мир, Антиох решил покорить Бактрию, которая восстала под предводительством Диодота. После разгрома правящего царя Эвфидема с ним был заключен договор, и Антиох, идя по стопам Александра, переправился через Гиндукуш и оказался в долине реки Кабул. Правителем там был Софагасен – представитель династии Маурьев. Он покорился и дал Селевкиду нескольких боевых слонов, а также согласился выплатить большую сумму денег. Антиох не горел желанием добиваться для себя Индийской империи, а очень хотел вернуться в Сирию и поэтому прошел по долине Этимандра (Гильменда) в Систан. Затем он пересек огромную пустыню тем же самым путем, что и Кратер более века назад, и дошел до Нармашира, где, вероятно, перезимовал, как и Александр Македонский раньше, в плодородной долине реки Халил. Весной 204 г. до н. э. он завершил этот большой поход в Селевкии.