В 1926 г. самолетом заинтересовалось Управление ВВС (УВВС). В июне того же года задание Остехбюро было рассмотрено Научно- техническим комитетом (НТК) при УВВС с целью определения возможности использования машины как ночного бомбардировщика. К середине июля удалось достигнуть согласования общих требований Остехбюро и УВВС. В окончательном виде самолет рассматривался как тяжелый дневной и ночной бомбардировщик, а также транспортный (с внешней подвеской грузов) самолет с четырьмя двигателями общей мощностью 2000–2400 л.с.
В течение 1926 г. техническое задание неоднократно изменялось и дополнялось, что вынуждало конструкторов переделывать уже выполненную работу. В одном из случаев даже ввели требование о возможности установки машины на поплавки. В конце концов от него отказались, но предусмотрели использование некоторых узлов самолета для летающей лодки. Двигатели собирались заказать за границей. Установка «Райтов» уже была пройденным этапом и сперва рассчитывали на моторы фирмы «Паккард» по 800 л.с., но в итоге купили Кэртис V-1550 «Конкверор» по 600 л.с., рядные V-образные водяного охлаждения. С фирмой «Кертисс» в то время велись переговоры о производстве их в СССР.
Первый компоновочный чертеж самолета, названного в ЦАГИ АНТ-6, был готов в начале 1927 г. Проект сохранил фамильные черты предыдущей конструкции Туполева — ТБ-1 (АНТ-4). Это тоже был цельнометаллический свободнонесущий моноплан с крылом толстого профиля и гофрированной обшивкой, но значительно больших размеров и оснащенный не двумя, а четырьмя двигателями. Из-за большой сложности машины проектирование растянулось на три года и лишь в 1929 г. можно было приступить к постройке опытного образца. 18 февраля Остехбюро заключило с ЦАГИ договор о постройке опытного экземпляра «металлического самолета типа бомбовоз», который предстояло сдать к 1 июля следующего года. Далее в документах все упоминания об Остехбюро исчезают, и в роли заказчика фигурирует исключительно УВВС.
Сборку опытного самолета начали в мастерских ЦАГИ в октябре 1929 г. Работы сдерживались нехваткой специалистов, дефицитом материалов и оборудования, а главное — общим отставанием советской промышленности, зачастую неспособной обеспечить самолетостроение необходимыми материалами, полуфабрикатами и готовыми изделиями. Кое-что пришлось покупать за границей, например, полуоси шасси. Ситуация осложнялась и тем, что в декабре 1929 г. УВВС вновь изменило задание, подняв требования по грузоподъемности, дальности и потолку. Бомбардировщик должен был достигать максимальной скорости 190 км/ч на высоте 2000 м, набирать 3000 м за 20 минут, иметь практический потолок 4000–4500 м и дальность 1500 км. При этом посадочная скорость жестко ограничивалась 90 км/ч.
21 февраля 1930 г. самолет впервые представили макетной комиссии. Макета как такового, похоже, не было — комиссии показывали незаконченный бомбардировщик с деревянными муляжами отсутствующих узлов и оборудования. Именно после этого впервые подняли вопрос об усилении обороны нижней полусферы путем установки подкрыльных башен. 21 марта прошла вторая комиссия, утвердившая макет в целом с рядом изменений по оборудованию. Во всех документах ВВС самолет уже проходил под обозначением ТБ-3.
Примерно в это же время Туполев представил на рассмотрение НТК документацию по проекту АНТ-6 с «Конкверорами». Обещанные в проекте данные по многим позициям существенно превосходили заложенные в задании. Так, скорость на высоте 2000 м, по уверениям Туполева, составила бы 215,5-217,5 км/ч, время набора 3000 м не превысит 18 минут, а потолок будет на уровне 4850–5150 м. Единственный параметр задания, который конструкторы не брались удовлетворить — посадочная скорость, которая по расчетам оценивалась в 102–106 км/ч. Заключение НТК гласило: «Эскизный проект самолета ТБ-3 утвердить». Единственное, что вызвало резкое неудовольствие членов НТК — позднее представление документов: самолет-то уже собирают! Заключение дополнили пунктом: «Констатировать недопустимое опаздывание в представлении эскизного проекта со стороны ЦАГИ, вследствие чего внести какие-либо изменения в основные размеры и схему самолета, если бы таковые потребовались бы, НТК не имеет возможности, т. к. самолет уже в основном построен».
Тем не менее, некоторые изменения комитет внести попытался. На заседании 13 мая внесли предложение перейти от «Конквероров» к немецким моторам BMW VI. Лицензию на этот двигатель приобрели в Германии еще в октябре 1927 г., но только в начале 1930 г. завод № 26 в Рыбинске начал собирать их из импортных деталей. У нас BMW VI получил обозначение М-17 и выпускался в двух модификациях с разными степенями сжатия — 6,0 и 7,3, как и немецкий оригинал.
Одновременно с заменой моторов предложили установить вместо колес большого диаметра, к которым не существовало отечественной резины, парные тележки. Обе эти идеи впоследствии осуществили, но на первоначальном облике опытного АНТ-6 это еще не отразилось.