В городе Дамаске была захвачена воинская казна Дария III, что в значительной степени пополнило материальные ресурсы войск Александра. Очень сильное сопротивление оказали города Тир и Газа. Взятие последнего открыло македонцам путь в Египет, персидский сатрап которого, лишенный помощи со стороны Дария III, сдался на милость победителя. Египтяне встретили Александра Македонского как своего освободителя от персидской зависимости.
На средиземноморском побережье, в устье Нила, в 331 г. до н. э. им был основан город Александрия, ставший центром новой власти в Египте, важнейшим торговым портом, активно способствовавшим ликвидации хозяйственной обособленности страны и усилению ее связей с эгейским миром. Основание этого греческого города на территории Египта положило начало реализации политики широкого градостроительства на Востоке, которую осуществлял и сам Александр, и в дальнейшем его преемники – эллинистические монархи.
Другое мероприятие македонского царя имело далеко идущие идеологические последствия. Александр совершил паломничество к оракулу бога Аммона в пустыне к западу от Мемфиса. Жрецы этого оракула объявили македонского царя и стратега-автократора Коринфской лиги сыном древнейшего и наиболее почитаемого божества – Аммона, которого греки приравнивали к Зевсу. Тем самым было признано божественное происхождение Александра Македонского. Для того чтобы окончательно подчеркнуть законность своей власти в Египте, Александр торжественно короновался в древнем Мемфисе. Не став еще персидским царем, он тем не менее уже царствовал не только в Македонии, но и в Египте.
С весны 331 г. начинается второй этап восточного похода. Покинув Египет, греко-македонское войско двинулось на север и, форсировав реку Евфрат, близ местечка Гавгамелы, недалеко от реки Тигр, 1 октября 331 г. до н. э. столкнулось в решающем сражении с персидской армией. В этом тяжелейшем сражении победа вновь сопутствовала Александру, его противник Дарий III был вынужден покинуть поле боя и скрыться в горной Мидии. Никто не мешал войскам Александра быстрым маршем пройти по всей Месопотамии, пересечь Сузиану и вступить в пределы Персиды – центра и колыбели Ахеменидской державы. Без боя был захвачен великий Вавилон, богатейшие Сузы, священный центр державы – Персеполь. В Сузах в руки завоевателей попала казна Персидской державы, а сожжением Персепольского дворца в 330 г. до н. э. Александр символически обозначил свою победу над извечным врагом Эллады – Персидской державой. К этому времени Дарий III был убит группой высокопоставленных заговорщиков из своего окружения.
В это время в политике Александра по отношению к завоеванной персидской знати происходят серьезные изменения. Уже в первый период похода он использовал в провинциальной администрации представителей верхушки местного населения. Но это всегда были либо правители, ранее подчиненные персам (в Малой Азии, в финикийских городах), либо местная знать, привлекавшаяся к управлению под надзором македонских военачальников (в Египте). Теперь же он стал сохранять за персами и высокие административные посты. Первым примером новой политики было сохранение должности за сатрапом Вавилонии Мазеем. В дальнейшем, после захвата Суз и Персеполя, эта практика приобрела еще более широкий масштаб, породив затем конфликт в македонской армии.
Покорение исконно персидских территорий и горной Мидии обеспечило македонскому царю надежность его тылов. Проведенная им чистка своего ближайшего окружения, недовольного действиями молодого царя (убийство старейшего македонского военачальника Пармениона и его сына, начальника конницы Филоты), который настаивал на продолжении боевых действий и проводил неуклонную политику ориентализации своих подданных, хотя бы на время притушила оппозиционные настроения. Теперь, после смерти Дария III, все население Персидской державы должно было рассматривать македонского царя-завоевателя в качестве своего законного властителя.
Гибель последнего царя из династии Ахеменидов как бы символизировала окончание войны, которую вел македонский царь совместно со своими греческими союзниками под официальным лозунгом отмщения за нашествие на Элладу. В Гекатомпиле, столице Гиркании, были официально распущены союзные силы греческих полисов. При этом, однако, грекам было предложено продолжить участие в походе, но уже в качестве наемников Александра. Для царя стал полной неожиданностью тот факт, что его намерение продолжать войну встретило сопротивление в македонской армии, уставшей от длительных походов и считавшей, что цель войны достигнута. Однако Александр, уже по праву считавший себя законным наследником царей Ахеменидской династии, не собирался прекращать войну до тех пор, пока не будут завоеваны все территории, входившие в состав их государства. С огромным трудом ему удалось преодолеть сопротивление армии и продолжить поход. Парфия не оказала сопротивления македонянам, парфянский сатрап сдался Александру и сохранил свой пост.