Восток (среднеазиатские и иранские области) занимал важное место в политике ранних Селевкидов. При Селевке I его сын и наследник Антиох I (280–261 гг. до н. э.) был назначен соправителем царя, осуществлявшим власть в восточной части государства (т. н. «верхние сатрапии»). Для укрепления власти Селевкидов здесь строились новые города и военные поселения, восстанавливались старые, проводились иные работы (в частности, Мервский оазис был целиком обнесен стеной).
Однако в дальнейшем ситуация резко изменилась. Центр тяжести политики Селевкидов все более перемещался на запад. Начались затяжные войны между Селевкидами и Птолемеями за обладание южной Сирией (т. н. «сирийские войны»), а восточные сатрапии центральное правительство стало рассматривать лишь как объект эксплуатации, получения средств для ведения активной политики на западных границах.
Греческое и македонское население востока не могло примириться с этим. Оно сталкивалось с комплексом сложных проблем (растущим недовольством местного населения, угрозой завоевания кочевниками и т. д.) и считало, что их решению препятствует использование материальных и людских ресурсов на западе. Поэтому на востоке возникают и усиливаются сепаратистские настроения, желание освободиться от власти Селевкидской династии. Удобный момент для этого настал в середине III в. до н. э., когда во время династической междоусобицы, переросшей в новую войну с Птолемеями, государство Селевкидов оказалось на краю катастрофы. Именно в этот момент отпали сатрапии Бактрия, Согдиана и Парфия. В Парфии дальнейшее развитие событий привело к возникновению Парфянского государства, а на территории Бактрии и Согдианы консолидировалось Греко-Бактрийское царство. Поход Селевка II (230–227 гг. до н. э.) на восток, несмотря на первоначальные успехи, окончился неудачей. Таким образом, крайний северо-восток Селевкидской державы был потерян.
В 222 г. до н. э., в начале царствования Антиоха III (223–187 гг. до н. э.), против центрального правительства восстали сатрап Мидии Молон и его брат Александр, сатрап Персиды. В момент наибольших успехов Молон даже захватил Вавилонию и Месопотамию и попытался принять царский титул. Однако восстание было подавлено. Позднее Антиох III начал грандиозный поход на восток (212–205 гг. до н. э.), целью которого было восстановление власти Селевкидов над утраченными областями. Для получения денежных средств по приказу Антиоха III был ограблен храм Анахиты в Экбатанах, что дало огромную сумму. Результатом похода стало завоевание отпавшей Парфии, которая, однако, сохранила свое государственное существование на правах вассального царства и формальное подчинение Греко-Бактрии после двух лет безуспешной осады города Бактры. Затем армия Антиоха перешла Гиндукуш и вторглась в пределы Индии; с местным царем Софагасеном был заключен договор, согласно которому Антиох получил индийских боевых слонов. Обратный путь селевкидская армия совершила по территории южного Ирана. Из Персиды Антиох осуществил экспедицию в Аравию. Он придавал столь большое значение этому походу, что после его окончания принял титул «Великого».
Этот поход замедлил распад державы Селевкидов, но не устранил его причин. Подчинение Парфии и Греко-Бактрии не могло иметь решающего значения, поскольку их верность селевкидским властителям могла сохраняться только при наличии у последних достаточных сил.
В начале II в. до н. э. начинается римская активная экспансия в Восточном Средиземноморье. Война между Римом и царством Селевкидов была порождена их соперничеством за контроль над Грецией. Дальнейшие события показали всю непрочность успехов Антиоха III. Сразу же после поражения в войне с Римом в 189 г. до н. э. возобновился процесс распадения селевкидского государства, чему в значительной степени способствовала политика Антиоха. Испытывая крайние финансовые затруднения (необходимость воссоздания армии, ежегодная выплата Риму 1000 талантов), Антиох III решил поправить дела уже испытанным способом – ограбить местные храмы в Элимаиде, что вызвало восстание местного населения, в ходе которого погиб и он сам.
Последняя попытка восстановить мощь Селевкидского царства связана с именем сына Антиоха III Великого – Антиоха IV (175–163 гг. до н. э.). Стремление усилить позиции династии объясняет многие аспекты деятельности Антиоха IV, в частности, основание новых греческих городов на Востоке. Постоянная угроза с Запада, со стороны Рима, заставляла его думать об укреплении власти Селевкидов на Востоке, где после смерти его отца произошли важные события, в том числе отпадение Персиды. Верность древним местным традициям, видимо, была идеологическим знаменем династии, которая пришла здесь к власти. Правители Персиды носили титул «фратарака», бытовавший уже при Ахеменидах и прилагавшийся тогда к военным и гражданским чинам древнеперсидской администрации. Завоевание независимости Персиды произошло в ходе жестокой борьбы с греко-македонскими военными поселенцами.