Во время всех этих событий Антиох III захватил ряд городов на южном и западном побережье Малой Азии, вторгся во Фракию и взял под свой контроль Боспор Фракийский, Геллеспонт и берега Пропонтиды, став, таким образом, хозяином Черного моря. Такое положение дел никак не устраивало родосцев, которые в 197 г. до н. э. объявили Антиоху войну и запросили помощи у Рима. Сенат потребовал от царя освобождения греческих городов, на что тот ответил категорическим отказом. В Греции, где ширилось недовольство политикой Рима, Антиох привлек на свою сторону Этолийский союз и некоторые мелкие полисы. Кроме того, в 195 г. дон. э. советником царя стал заклятый враг Рима Ганнибал, который предложил план создания антиримской коалиции с участием державы Селевкидов, Карфагена и греческих городов. В свою очередь, римляне подтвердили союзный договор с Пергамом и Родосом, привлекли на свою сторону Ахейский союз и заручились обещанием Филиппа V сохранять нейтралитет.
В 192 г. до н. э. Антиох III начал военные действия на Балканах, занял Эвбею и Фессалию, однако в следующем году потерпел поражение от римлян в битве у Фермопил, оставил Грецию и бежал в Эфес. Союзники разбили флот Антиоха, после чего римляне переправились в Малую Азию. Осенью 190 г. до н. э. произошло решительное сражение при Магнезии, где римская армия под командованием Гнея Домиция разгромила гораздо более многочисленное войско сирийского царя. Условия мира побежденному Антиоху продиктовал победитель Ганнибала Сципион Африканский. Согласно окончательной редакции договора (189 г. до н. э.), царь лишался всех владений в Европе и Малой Азии (за исключением восточной Памфилии и Киликии), выплачивал Риму астрономическую сумму в 15 тыс. талантов (пятую часть немедленно, остальное в течение 12 лет), выдавал военные суда (кроме 10) и слонов, а также заложников, пленников, перебежчиков и политических эмигрантов. Среди последних оказался Ганнибал. Он бежал в Армению, позднее укрылся в Вифинии, но в 183 г. до н. э., когда римляне стали оказывать давление на его покровителя Прусия I, 64-летний Ганнибал вынужден был покончить самоубийством, приняв яд. В том же году, дожив до 52 лет, умер и Сципион Африканский. Антиох III был убит еще в 187 г. до н. э. Его поражение и гибель ускорили распад державы Селевкидов.
Римляне сурово наказали этолийцев, воевавших на стороне Антиоха III. Те потеряли ряд городов и земель, были лишены политической независимости и присуждались к уплате контрибуции. Напротив, существенные выгоды и прежде всего территориальные приращения получили союзники Рима: в меньшей степени Филипп V и Ахейский союз, в большей – Родос и в максимальной – Пергам, получивший львиную долю добычи в виде обширных владений в Европе и Азии, а также значительных материальных средств.
В скором времени главным объектом римской внешней политики на Востоке снова стала Македония, сравнительно быстро оправившаяся после поражения во Второй Македонской войне. По договору 197 г. до н. э. Филипп V располагал войском в 5 тыс. человек, однако ежегодно он набирал 4 тыс. воинов, обучал их и затем распускал по домам, создавая таким образом боеспособный резерв на случай войны. Экономический подъем в стране, развитие внешней торговли, а также усиленная разработка Пангейских золотых рудников (в юго-западной Фракии) позволили Филиппу наполнить казну и создать стратегические запасы хлеба и военных материалов. Действуя в основном средствами дипломатии, царь сумел гарантировать безопасность своих северных границ от набегов воинственных фракийских племен.
Римляне, как могли, старались помешать возрождению в лице Македонии сильного и опасного противовеса своему влиянию на Балканах. Одно время сенат возлагал определенные надежды на проримски ориентированного наследника македонского престола Деметрия, который долго жил в Риме в качестве заложника. Однако в результате интриг в ближайшем царском окружении Деметрий был казнен по приказу отца, так что после смерти Филиппа V трон унаследовал его младший сын Персей (179–168 гг. до н. э.), который стал проводить антиримскую политику. Ему удалось сколотить враждебную Риму и Пергаму коалицию в составе Македонии, Иллирии, Эпира и многочисленных греческих полисов, недовольных римским «протекторатом». Об этих приготовлениях стало известно в Риме. Вскоре произошел официальный разрыв отношений, и началась Третья Македонская война (171–168 гг. до н. э.).