Справившись с оппозицией в армии, Александр продолжил поход в северо-восточные сатрапии — Парфию, Арию, Дрангиану, Арахозию, Бактрию и Согдиану. Но обстановка в этих сатрапиях и отношение к македонянам и грекам были совершенно иными. Уцелевшие сатрапы и местная знать, пользуясь крахом державы Ахеменидов и надеясь на труднодоступность своих резиденций, рассчитывали сохранить независимость. Бактрийская конница и другие воинские контингенты из восточных сатрапий, составлявшие наиболее боеспособную часть персидской армии, отступив к границам своих земель, стали оказывать упорное сопротивление завоевателям. Греко-македонская армия испытывала трудности со снабжением, проходя по опустошенным врагами или бесплодным территориям, в тылу у нее неоднократно вспыхивали восстания, но тем не менее она упорно двигалась на восток. Потребовалось около двух лет, чтобы подчинить население Согдианы и Бактрии, неоднократно восстававшее против македонского господства; приходилось строить города-крепости, оставлять там сильные гарнизоны.
Постепенно изменялся состав армии: уменьшилось ее греко-македонское ядро в результате потерь и за счет размещения части воинов в гарнизонах завоеванных сатрапий, а ее пополнение все более осложнялось огромным расстоянием, отделявшим армию от родины. Александр все чаще прибегал к набору воинов из подчиненных местных племен (ко времени индийской кампании в состав армии входили отряды даев, согдов, бактрийцев и др.), в управлении армий возросло значение военачальников из персов и из местного населения, обязанных своим положением Александру. Вместе с этим изменилось моральное состояние армии: цели похода уже не казались столь возвышенными, усилились тенденции к грабежу и личному обогащению, упала и дисциплина; для ее поддержания приходилось прибегать к жестким мерам (например, уничтожение накопленного обозного имущества). Все это находило отражение и в настроениях ближайшего окружения царя. Вновь возник заговор против Александра, вошедший в историю как «заговор пажей», т.е. знатной молодежи, несшей охрану царя. Древние авторы связывают с этим событием также опалу и казнь придворного историографа Каллисфена, племянника Аристотеля (сочинения которого впоследствии легли в основу апологетических «Историй Александра»), и смерть Клита, одного из близких друзей Александра, убитого им во время пира. Причину всего случившегося они видели в изменении характера и взглядов Александра, в его попытках навязать восточные, варварские и деспотические обычаи и идеи «свободолюбивым» эллинам и македонянам. Но эта морализующая оценка событий отражает лишь внешнюю сторону отмеченных выше изменений в армии. Основная масса воинов и командного состава, по-видимому, продолжала поддерживать Александра, и подавление заговора пажей не повлекло за собой каких-либо изменений в структуре и управлении войском. Однако самый факт заговора заставил Александра, по словам древних авторов, отказаться от намерения ввести обычай проскинесиса (падение ниц перед царем).
Подчинив среднеазиатские сатрапии отчасти силой, отчасти привлечением на свою сторону местной знати (в этом плане можно рассматривать и брак с Роксаной, дочерью одного из бактрийских династов), Александр направился весной 327 г. на юг, в Индию, о богатстве которой рассказывались легенды, и потому этот поход не встретил оппозиции в армии. Индийская кампания также длилась около двух лет. В результате сражений и с помощью мирных переговоров Александр подчинил западные царства, расположенные в Пятиречье (по притокам Инда). После победы над Пором, правителем наиболее сильного из них, македонская армия вышла к Гифасису — восточному притоку Инда, откуда открывался путь в Восточную Индию, в долину Ганга, о чем греки узнали лишь впервые. Согласно античной традиции, Александр, одержимый идеей подчинить всю ойкумену, был намерен продолжить поход, но армия, утомленная битвами и переходами в непривычных условиях, отказалась от дальнейшего движения на восток. Среди солдат начались волнения; созванное Александром совещание военачальников также высказалось за возвращение на родину.