Карьера Меркатора чуть было не закончилась внезапно в 1544 г., когда регентша Мария, вдовствующая королева Венгрии, заключила его в тюрьму как еретика. Мария была противницей протестантской Реформации и во всем, что касалось анабаптистов и их крайностей, действовала очень жестко. Она считала, что еретиков следует искоренять, и раздавала соответствующие приказы. Результатом стала настоящая резня, и «заботились только о том, чтобы провинции полностью не лишились населения». Выпущенный в Брюсселе императорский эдикт осуждал всех еретиков на смерть. Раскаявшихся мужчин казнили мечом, раскаявшихся женщин закапывали в землю живыми, упрямцев обоих полов сжигали у столба. Обвинение: лютеранская ересь. Меркатор был одним из сорока трех человек, осужденных на смерть в Лувене. Спасло его только вмешательство приходского священника, умного человека и опытного полемиста. После этого случая Меркатор старался держаться подальше от политических и религиозных споров. В 1552 г., когда он совсем уже собрался уехать из Лувена, с ним связался Георг Кассандер. Ему было поручено организовать в Дуйсбурге университет, и Кассандер предложил Меркатору кафедру космографии. Планам организации университета не суждено было сбыться, но Меркатор все же перевез семью в Дуйсбург и стал космографом герцога. Вскоре после этого он закончил небесный глобус
В 1552 г. Меркатор начал работу над крупномасштабной картой Европы на шести листах, которую и закончил в 1554 г. Эта карта имела гораздо большее непосредственное значение, чем все его предыдущие работы. Европа в то время была картирована очень плохо, зато в любом городе можно было приобрести весьма художественные произведения, созданные будто бы на основании съемки. Меркатору пришлось собирать информацию по крупицам из разных источников, но в результате ему удалось почти везде значительно повысить точность карты. У Птолемея, например, длина Средиземного моря составляла 62 градуса. Меркатор уже на глобусе 1541 г. уменьшил ее до 58 градусов, а на новой карте еще уменьшил до 53 градусов. Кроме того, он сдвинул мыс Финистерре и прилегающее к нему побережье Испании на 15 градусов к востоку. Уменьшенную копию этой карты позже опубликовал сын Меркатора Румольд. В 1563 г. Меркатор принял от герцога Карла трудный заказ на проведение съемки и изготовление карты Лотарингии. Ему потребовалось на это два года, а тяготы съемки, которой Меркатор руководил лично, чуть не убили его. Карта «Описание Лотарингии»
В разгар карьеры картографа, когда спрос на его работу был очень высок, Меркатор нашел время составить и опубликовать (в Кельне в 1569 г.) латинский манускрипт в 450 страниц ин-фолио, посвященный вопросу хронологии. После путаницы Средневековья такой труд был просто необходим. Книга Меркатора еще только выходила из-под печатного пресса, а работа над реформированием и исправлением юлианского календаря уже шла полным ходом. Эта задача была выполнена через тринадцать лет по приказу папы Григория XIII. Меркатор же подошел к вопросу с вполне научной позиции. Он попытался пересмотреть даты важнейших исторических событий с учетом солнечных и лунных затмений, о которых упоминали историки. Он также составил табличный каталог событий с датами по ассирийскому, персидскому, греческому и римскому календарям. Книга, несмотря на вложенный в нее огромный труд, не получила общего признания; итальянцы восторженно хвалили ее, зато французы сурово критиковали.
Меркатор был большим почитателем трудов Птолемея, и справедливо; он признавал оригинальные труды Птолемея, а не отредактированную и откомментированную их версию. Подобно многим другим картоиздателям Меркатор выпустил в 1578 г. собственное издание «Географии». Но вместо того чтобы представить читателю Птолемея под редакцией Меркатора, он попытался воспроизвести карты в их первоначальном виде. Эти двадцать семь карт, выгравированных на меди, считаются лучшими из существующих карт Птолемея. Еще через шесть лет Меркатор напечатал текст «Географии»; для этого он сопоставил пять разных изданий и очистил их от случайных вставок, изменений и ошибок.