Во время Великого Раскола в Центральной Италии служители папского престола не имели никакой власти, чтобы заставить повиноваться, хотя Пизанская инквизиция, ободренная собравшимся в этом городе в 1409 г. собором приговорила одного человека к костру за постоянные открытые хулы и оскорбления святого трибунала. Когда на Констанцском соборе был положен конец Расколу, Мартин V в булле от 14 ноября 1418 г. заявляет, что еретики-фратичелли, когда инквизиторы пытаются применить к ним свою власть, требуют суда какого-нибудь светского сеньора, грозят своим преследователям, так что инквизиторы не смеют более исполнять своих обязанностей. Для устранения этого зла Мартин стал заменять официальных инквизиторов лицами, специально уполномоченными, например, в 1424 г. Мартин послал во Флоренцию профессора богословия и одного доминиканца судить трех фратичелли.
В Риме, когда появился настоящий ересиарх, не оказалось инквизиции, которая могла бы вести дело. В процессе Лютера не видно участия инквизиции. В булле от 15 июня 1520 г. не говорится ни слова о том, что учение Лютера было рассмотрено святым трибуналом; когда 21 июня 1521 г. это учение было публично осуждено, то церемонию совершал епископ Асколи; приговор, осуждавший на сожжение изображения и книги еретика, был произнесен профессором богословского коллегиума. Это было, возможно, самое важное из всех аутодафе, но инквизиция не приняла в нем участия.
В Неаполитанском королевстве инквизиция влачила печальное существование. Из грамот короля Роберта от 1334 и 1335 гг. и Иоанны от 1342 и 1343 гг. видно, что назначение инквизиторов еще продолжалось. Но никто из них не мог произвести более пятидесяти арестов, и приговоры объявлялись королевскими судами. У инквизиторов не было тюрем, и арестованные передавались королевским чиновникам, которые, по требованию святого трибунала подвергали их пытке. Деятельность инквизиции была главным образом направлена против евреев; впрочем, эта деятельность была слабая, так как в 1344 г. Климент VI приказывает своему легату в Неаполе строго карать всех евреев-вероотступников, как будто в этом городе не было инквизиции. Когда началось преследование фратичелли, Урбан V послал в Неаполь в 1368 г. специального инквизитора. Юрисдикция его простиралась и на Сицилию. Однако Григорий IX в 1372 г. приказал положить там конец этой ереси прелатам, как будто не было инквизитора. Но уже в 1373 г. Фридрих III приказал всем королевским чиновникам оказывать содействие инквизитору и его служителям. В 1375 г. Григорий потребовал у короля выдачи конфискованных имуществ на уничтожение ереси. Королевские грамоты 1415-1446 гг. показывают, что инквизиция продолжала еще существовать, но все приговоры должны были передаваться вице-королю, который раньше, чем утвердить арест, должен был представить дело королевскому судье.
Однако существовало еще некоторое подобие инквизиции: в следующем, 1428 г., Мартин V утвердил полномочия монаха, назначенного инквизитором в Беневент, Бари и Капитанате. Те немногие жизненные силы, которые остались у инквизиции, были еще более ослаблены в 1442 г., когда корона Неаполя перешла к Арагонскому дому. Арагонские короли редко допускали инквизиторов; когда же они разрешали святому трибуналу действовать, то всегда требовали, чтобы инквизиторы давали им подробные отчеты обо всяком своем шаге и чтобы решение выносилось совместно с гражданскими судьями и утверждалось королем.
В Сицилии инквизиция возродилась в 1451 г. с новой силой. Инквизитор Палермо сделал подлог, составив подробный указ от имени давно умершего императора Фридриха II. Этот акт, помеченный 1224 г., приказывал всем своим сицилийским подданным оказывать помощь и поддержку инквизиторам и предписывал конфискации, которые распределялись равномерно между фиском, инквизицией и Святым Престолом. Кроме того, евреи и неверные обязывались доставлять раз в год инквизиторам и их слугам все необходимое для содержания людей и вьючных животных. Подложность этого документа бросалась в глаза, не говоря уже о крупной ошибке в годе царствования, которым он был помечен; но Энрико удалось получить от короля Альфонса подтверждение этого документа, который был вторично подтвержден в 1477 г. Фердинандом Католиком и Изабеллой. Права, предоставляемые инквизитору, были очень широки и давали инквизиции полную силу, хотя приговоры ее и подлежали по-старому утверждению светской власти.