Ещё в Вавилоне Александр повёл себя как властитель Ирана. Он назначил сатрапом этой провинции перса, он подтвердил власть нескольких сатрапов в соседних провинциях. Он окружил себя персидской знатью. После смерти Дария он счёл себя его законным наследником. Но в конце того же месяца он узнал, что сатрап Бактрии Бесс объявил себя царём вместо покойного и получил поддержку всего востока страны. Александр отказался его признавать. Один только он — великий царь Ирана, один только он — наследник Ахеменидов! Войска роптали: они уже были сыты по горло этим бесконечным маршем, ведущим их неведомо куда, но такому вождю не возразишь. Они тронулись в путь. В октябре они достигли Фрады (Фараха) в Дрангиане, несколько позже Арахосии (Кандагара) и Каписы (Кабула). Уже настал декабрь. Стужа была сильной. Соблазнительно было спуститься в Индию, как делали и всегда будут делать те, кто занимал эту ключевую позицию. Индийцы подождут — на зиму был дан отдых.
В самом начале весны 329 г. до н. э. Александр двинулся на север, перешёл Гиндукуш, выдержав неслыханные трудности, какие создавали высота, снег, мороз, вышел в долину Окса, переправился через эту реку во время паводка. Бесс был захвачен в плен, подвергнут бичеванию и отправлен в Персию на казнь. Александр остался единственным владыкой. Как в Египте он провозгласил себя фараоном, заставив признать себя сыном Бога, в Иране он провозгласил себя Великим царём, потребовав, чтобы ему воздавали соответствующие почести, а именно чтобы перед ним падали на колени (греч. проскинеза); греки, не принимая этого, возмутились. С тех пор он одевался по-ирански, ввёл в своём окружении иранский этикет, набирал иранских солдат. Вскоре он влюбился в юную пленную персидскую княжну Роксану, «Сияющую», и зимой 327-326 гг. до н. э. женился на ней в Бактрах — счастливая страсть, внушившая ему великую мысль связать воедино греков и иранцев с помощью браков. В октябре 325 г. до н. э. он организовал свадьбу в Сузах, в ходе которой сотня его высших сановников и тысяч десять воинов женились на туземках. Он сам в тот же день, не отказываясь от Роксаны, женился на дочери Дария Статире и на дочери Артаксеркса III Парисатиде. Он любил праздники. Он их часто устраивал. Не будет праздника прекрасней этого. Он продлился пять дней.
Тем временем надо было подчинять Согдиану. Александр был повелителем городов, но не сельской местности. Знать и маги возбуждали волнения в стране. Главарь шайки Спитамен поднимал мятежи и уходил от всякого преследования; он погиб непобеждённым и бесславно, убитый кочевником. Повстанцы были повсюду. Они атаковали лучшие позиции завоевателя. Мараканда (Самарканд) была осаждена ими, и чтобы она не пала, Александр был вынужден прийти сам, чтобы покарать повстанцев; он их преследовал до самой пустыни, за Бухару, оставляя долгий кровавый след, каким украшал свой путь, когда бывал в ярости. Македоняне были непривычны к повстанческой войне и поняли, что не доведут дело до конца: если страна не хочет, чтобы её покорили, её не покорят. Они довольствовались полуподчинением: когда через двадцать пять месяцев ожесточённых боев Александр покинет Согдиану, под его контролем будет самое большее половина страны.
Кроме того, Александру пришлось вести войну за Яксартом (Сырдарьей) против саков (Sakas или Saces), сохранивших верность Дарию, которые могли устроить вторжение в любой момент. Он их потеснил и вынудил пойти на сделку: договорились, что они будут по-прежнему поставлять золотой песок с Алтая и продукцию дальних оазисов и получать взамен серебряную и бронзовую греческую посуду — реальность такой коммерции подтверждают археологические находки. Царь Хорезма, находившегося восточней, Фарасман, не хотел ни подчиняться, ни воевать. Он нанёс завоевателю визит. Хотел ли он завлечь того в степи на верную гибель? Или только заговаривал ему зубы? Эта встреча породила легенду о любовной связи Александра с Фалестрой, царицей амазонок.
В июне 327 г. до н. э. Александр выступил в поход на Индию в сопровождении знатных согдийцев, присоединившихся к нему, и в июле его авангард миновал Хайберский проход. Он оставался на Инде и в Пенджабе до октября 325 г. до н. э., одержал блестящие успехи, совершил множество жестокостей, с удовольствием узнал Диониса в боге Кришне и Геракла, своего предка, — в Шиве. Он взял с собой индийских мудрецов, философов, один из которых, джайн Калан, по неизвестным причинам принёс себя в жертву путём самосожжения. В Западный Иран он вернулся в конце февраля 324 г. до н. э. На обратном пути он повсюду наказывал плохих наместников, недобросовестных чиновников, взяточников, мятежников. Годом позже, 10 июня 323 г. до н. э., он умер.