Антиох III, которого называют «Мегас», Великий (223-187 до н. э.), сумел выправить ситуацию, хотя ему постоянно приходилось иметь дело с многочисленными внутренними трудностями — восстаниями сатрапов Мидии и Персиды, Молона в Сузах (221 до н. э.), Ахея в Малой Азии (216-215 до н. э.). Он основывал или обогащал города, такие, как Лаодикея, ныне Нехавенд, которая опознана по одному из его указов, датированному 193 г. до н. э. Сначала побеждённый египетским Лагидом — Птолемеем IV при Рафии в 217 г. до н. э., он взял реванш около 200 г. до н. э., разгромив его при истоках Иордана. Он отобрал у Птолемея Сирию и Палестину, властителем которых останется даже после тяжёлых неудач. Восемь лет он сражался на востоке. Он занял Армению, которую сделал союзницей, женившись на сестре её суверена. Войдя в Бактрию, где царь Евтидем, недавно (в 225 г. до н. э.) возведённый на трон, изобразил видимость сопротивления, он заключил союз с Евтидемом, выдав дочь за его сына Деметрия. Он даже перешёл Гиндукуш и восстановил тесные дипломатические отношения с Маурьями. В 205 г. до н. э. он принял титул Великого царя. Как будто всё ему удавалось, пока не появился новый игрок — Рим.
Гнев римлян навлёк Филипп V Македонский (221-179 до н. э.), неблагоразумно вступив в союз с Ганнибалом. Европейские греки, неспособные справиться с италийцами, призвали на помощь Антиоха. Тот переправился в Европу, был побеждён в 191 г. до н. э. при Фермопилах и отплыл обратно. Римские легионы последовали за ним в Анатолию и разгромили его в 189 г. до н. э. при Магнесии. По Апамейскому миру 188 г. до н. э. он был вынужден покинуть земли по ту сторону Тавра, то есть отказаться от всяких притязаний на Малую Азию, и выплатить победителю тяжёлую дань. Что касается Македонии, то через сорок лет, в 148 г. до н. э., она была включена в состав Римской империи. Армения воспользовалась этими неудачами Антиоха, чтобы сбросить его иго, и селевкидский сатрап, назначенный несколькими годами раньше, Артаксий или Арташес I (ок. 189-159 до н. э.), объявил себя независимым, основал столицу — Арташат и династию Арташесидов. Новое государство достигло высшего могущества при Тигране Великом (96-54 до н. э.) и выглядело великой державой в масштабе всего Ближнего Востока, где контролировало земли до самой Сирии, пока Помпей не сделал его вассалом Рима.
Империя рухнула при Антиохе IV Епифане (175-164 до н. э.), считавшем себя другом Рима — разве он не отослал в Рим в 175 г. до н. э. Деметрия I Сотера (162-150 до н. э.) в качестве заложника? Питая эту иллюзию, Антиох счёл, что может свободно удовлетворять свои египетские амбиции, и прибыл в долину Нила. В 168 г. до н. э. он готовился вступить в Александрию, когда римский «друг» отдал ему приказ сворачивать лагерь. Это знаменитый анекдот. «Позволь мне подумать», — сказал Антиох посланцу Сената, Попилию Лене. Тот очертил круг вокруг собеседника и сказал: «Думай здесь!». Селевкид подчинился. Если верить Библии, ярость побудила его на обратном пути разграбить Иерусалим. «Взял и серебро, и золото, и драгоценные сосуды [...]. и, взяв всё это, отправился в землю свою [...]. Посему был великий плач в Израиле» (1 Мак. 1:23-25). Вскоре плач будет ещё больше.