В 58 г. н. э. римские легионы под командованием полководца Корбулона начали давно задуманный поход на Армению. Войска парфян, занятые в Гиркании, не смогли оказать помощи армянским войскам. Артакса (Арташат) — древняя столица Армении — была взята, стены ее разрушены, а к 60 г. была покорена вся Армения. В 63 г. между Парфией и Римом было заключено новое соглашение относительно Армении. Новый царь Армении из рода Аршакидов получил, однако, престол из рук Нерона, совершив для этого путешествие в Рим.
Таким образом, в Армении утвердилась ветвь династии Аршакидов (63–428 гг. н. э.). И в этот период она оставалась буферным государством. Ветви Аршакидокой династии утвердились также в Иверии (Восточной Грузии) и в Албании (северном, ныне советском Азербайджане).
Парфянам приходилось не только оборонять свою западную границу. Постоянная угроза от кочевых народов с севера и северо-востока не ослабевала. В 72 г. при поддержке царя Гиркании аланы прошли «железные ворота» на Кавказе и разорили Атропатену (Адорбайган). Просьбы Вологеша I (71/72–79/80 гг.) о помощи Рим не удовлетворил, так как его легионы были заняты присоединением пограничных с Парфией княжеств и областей. Поход Траяна, будущего императора, в Армению, а затем в Осроену сделали последнюю римской провинцией и в значительной степени укрепили границу. Весной 115 г. император Траян дви нулся при поддержке флота на Тигре и с помощью стенобитных машин взял Селевкию — Ктесифон. Парфянский царь Осрой (Хосрой) бежал, оставив в руках римлян дочь и знаменитый золотой трон. Траяну в 116 г. был присвоен титул «Парфянский».
Престол парфянских царей стал игрушкой в руках римских дипломатов. Но в восточных и северо-восточных областях Ирана группировались противники Рима, и эти персидские области оказали такое ужесточенное сопротивление, что римские войска были вынуждены вернуться на запад и отказаться даже от движения вдоль по Тигру на юг. В августе 117 г. Траян умер.
Как и греко-македонская экспансия, борьба Рима с Парфией была вызвана стремлением получить доступ к торговым путям. Достаточно указать на близость Парфии к Индии и их глубокие взаимные связи или на торговые сношения с Китаем, которые приносили огромные выгоды.
Вологеш II (128/9–147 гг.) пытался поддерживать дружеские отношения с Римом. Нападение алан на Парфию (136 г.) было отбито, при чем поддержка была оказана войсками, присланными из Каппадокии. Парфяне собрались с новыми силами и возглавляемые царем Вологешем III (правил в 148–192 гг.) двинулись на запад, взяли Эдессу, несколько южнее перешли Евфрат и вошли в Сирию, где можно было ожидать восстания против римского владычества. Опасаясь этого, из Рима были направлены западные легионы. Император Люций Вер сделал своим штабом Антиохию, восстановил порядок в войсках и в 163 г. в Армении взял Арташат. Кровавое сражение произошло недалеко от Дуры-Еуропоса. Римляне, развивая наступление, двинулись на восток и снова взяли Селевкию — Ктесифон (165 г.). Эпидемия среди римского войска вынудила его к отступлению. Парфяне нашли силы для обороны и для ответного наступления, которое было отражено (166 г.). Результатом этой кампании было предоставление Риму областей на запад от Хабора и его политическое господство над Эдессой и Каррой (Харран).
Слабость царской власти в Парфии, постоянная борьба за престол затрудняли ее сопротивление Риму. Поэтому император Септимий Север смог совершить поход на парфян (196 г.). Между тем шла борьба за престол между двумя Аршакидами — двумя Вологешами, из которых один (новый, IV) находился в Селевкии. Восстание охватило северо-восточные области Ирана. Вологеш подавил его своими войсками и после длительного преследования прогнал повстанцев к Каспийскому морю. За то, что царь Адиабены Нарсес не оказал ему поддержки, Вологеш разгромил его.
Новый поход римлян (199 г.), которые систематическими нападениями стремились к окончательному преобладанию над Парфией, увенчался захватом им Ктесифона и Вавилона. Но взять Хатру Септимию Северу не удалось.
В 211 г. римский император Каракалла окончательно подчинил Осроену (центр — город Эдесса), управлявшуюся царем Абгаром IX, и сделал ее римской провинцией. Каракалла воспользовался очередным междоусобием между двумя братьями Аршакидами — Вологешем V в Селевкии и Артабаном V в Экбатане, и захватил Месопотамию, Арбелу, часть Мидии. Артабан V бежал, собрал парфянские войска и двинулся за Тигр (217 г.). Римляне и парфяне встретились у Нисибии, так как Артабан не соглашался на условия, предложенные Римом. В 218 г. был заключен мир.