Особых результатов не принесли и другие экспедиции. Одна из них, организованная в 1528 году, была просто-напросто уничтожена индейцами. Восемь лет спустя
В конце концов предпринять все необходимые меры для завоевания этой земли испанцев побудило присутствие французов. В 1562 году французы под руководством Жана Рибо начали создавать поселения во Флориде и в Южной Каролине. С точки зрения испанцев, все это усугублялось тем, что большинство французских поселенцев были протестантами. В ответ на захват земель, считавшихся переданными папами Испании, испанское правительство поручило Педро Менендесуде Авилесу уничтожить поселения. Он напал на французов с сильным отрядом. Многие скрылись во внутренних районах страны, где в конечном счете были перебиты индейцами. Остальных взяли в плен испанцы, предавшие мечу 132 человека. В живых они оставили только женщин и детей младше пятнадцати лет. Рибо, отсутствовавший в то время, потерпел кораблекрушение и сдался испанцам, казнившим его вместе с более чем семьюдесятью других французов, уцелевших после кораблекрушения. Затем Менендес де Авилес основал город Святого Августина, ставший центром колонизации.
Рибо и его товарищи были отомщены. Близкий друг Рибо тайно подготовил экспедицию, высадившуюся на том самом месте, где произошла бойня, захватил находившихся там испанцев и повесил их. Менендес де Авилес заявил, что Рибо и его товарищей он убил "не как французов, а как гугенотов". Французы, в свою очередь, оставили надпись, что их жертвы были убиты "не как испанцы, а как предатели, грабители и убийцы". Затем, прежде чем из Святого Августина успели подойти подкрепления, они отплыли во Францию.
Из Флориды, и теперь уже учитывая угрозу со стороны англичан, проявлявших интерес к Новому Свету, испанцы основали Гуале (в Джорджии), Санта-Елену (в Каролине) и Аякан (в Виргинии).
Во всех этих землях испанцы были либо военными, либо миссионерами. Миссионеры, главным образом иезуиты и немного францисканцев и доминиканцев, сталкивались в работе с огромными трудностями. Действия испанцев вызывали враждебное отношение к ним индейцев, и многих миссионеров убивали, как только они лишались защиты испанского оружия. Поселения и миссии к северу от Флориды исчезали так же быстро, как и появлялись. В 1763 году испанцы уступили Флориду Англии в обмен на Гавану, захваченную англичанами. Двадцать лет спустя Флорида вернулась под власть Испании. Наконец, в 1819 году она была официально передана захватившим этот регион Соединенным Штатам.
От испанских миссий на этой обширной земле не осталось ничего, кроме воспоминаний, отдельных развалин и костей миссионеров, отдавших жизнь ради цели, достижение которой их соотечественники сделали почти невозможным.
В ходе своей второй экспедиции Колумб посетил берега Южной Америки. Завоевание побережья современной Колумбии началось в 1508 году, но первая попытка закончилась неудачей. Она возобновилась 1525 году, когда Родриго де Бастидас основал Санта-Марту. Он считал, что к индейцам надо относиться гуманно, поэтому другие поселенцы вынудили его вернуться на Эспаньолу. Затем на индейцев обрушилась волна насилия – от них требовали указать местоположение Эльдорадо, в существование которого конкистадоры верили, как и во многие другие немыслимые сказки. Из своего опорного пункта в Санта-Марте испанцы двинулись на запад, где основали Картахену, и на юг, где нанесли поражение вождю Боготе и основали город Санта-Фе де Богота.
Вскоре после основания этих городов испанская церковь основала там несколько епископств и ввела инквизицию. Инквизиция занималась почти исключительно делами испанцев. Индейцы и черные рабы (их начали ввозить туда с самого начала) быстро поняли, что, когда хозяин готов наказать их, им достаточно крикнуть "я отрекаюсь от Бога", и они сразу попадают под юрисдикцию инквизиции, относившейся к ним гораздо благожелательнее. Было достигнуто молчаливое согласие, что в дела индейцев или черных рабов инквизиция должна вмешиваться только в крайних случаях. Поскольку в это время в Карибском бассейне появились англичане, инквизиция использовалась и против них – многих казнили как протестантов.