В течение двух с половиной веков, несмотря на все трудности, Лузиньяны не знали споров о престолонаследии. Но начиная с 1458 года положение изменилось. Король Иоанн II (1432–1458) умер, оставив после себя дочь Шарлотту и незаконнорожденного сына Якова. Яков сбежал в Каир. А в 1460 году он повел на Кипр армию, состоявшую из европейских авантюристов (среди которых было много сицилийцев) и египетских солдат. На острове началась гражданская война, продолжавшаяся до 1464 года. Яков сверг законных правителей и провозгласил себя королем. Международное сообщество отказывалось признавать Якова законным правителем, но ему все же удалось установить отношения с Венецией, и в 1472 году он женился на знатной венецианке Катерине Корнаро. Умер Яков в 1473 году, и его сын, Яков III, родился уже после смерти отца. Однако этот ребенок умер через год, и дом Лузиньянов перестал существовать. Венецианцы, желавшие защитить свои интересы на острове и не допустить к власти сицилийских сподвижников Якова и других авантюристов, до 1489 года поддерживали видимость правления на Кипре вдовы Якова Катерины Корнаро. А затем они просто включили остров в состав своей империи и стали управлять Кипром из митрополии.
До 1470-х годов Венеция не проявляла к Кипру особого интереса. Но после потери Негропонте, захваченного в 1470 году турками, венецианцы начали переговоры с туркменским вождем Узуном Хасаном об объединении сил в борьбе с османами. И вот тут-то они по достоинству оценили стратегическое расположение Кипра и его экономический потенциал. Правление венецианцев на Кипре длилось с 1474 года до завоевания острова османами в 1570–1571 году. При них население острова постепенно росло и экономика понемногу возрождалась. После османского завоевания Сирии, Палестины и Египта в 1516–1517 годах и захвата Родоса в 1522 году Кипр оказался в очень уязвимом положении. Венецианцы укрепили крепость в Кирении и восстановили стены Фамагусты. А для защиты столицы острова — Никосии — решено было предпринять еще более серьезные меры: снести старые фортификации и воздвигнуть укрепления по последнему слову техники. Правда, для этого пришлось разрушить многие старинные здания, в том числе и доминиканскую церковь, где хоронили королей Лузиньянской династии. Однако еще до того, как эти работы были закончены, на остров вторглись османы. Никосия пала в сентябре 1570 года после шестинедельного сопротивления. Кирения сдалась без боя. Труднее всего досталась османам Фамагуста. Венецианский гарнизон, защищавший этот город, выдержал осаду с сентября 1570 до августа следующего года и сдался только тогда, когда иссякли запасы пищи и пороха.
После потери латинской Сирии госпитальеры перебрались на Кипр, но вскоре стало ясно, что вернуться в Святую Землю им не удастся. И в 1306 году рыцари отправились на завоевание острова Родос, которым владела тогда Византия. В 1309 году остров оказался полностью в их руках, и вплоть до 1522 года Родос служил штаб-квартирой ордена и базой военных действий против турок. Рыцари заняли также несколько небольших близлежащих островов. В 1344 году они участвовали в успешном нападении на Смирну и удерживали ее до 1402 года (когда город был захвачен и уничтожен Тамерланом). К концу XIV века госпитальеры оказались вовлечены в военные действия против турок, наступающих на южную Грецию, но у них не хватило ресурсов для успешного вмешательства в хаотическую ситуацию в этом регионе. Победа Тамерлана над турками при Анкаре в 1402 году ослабила давление османов на Грецию, и госпитальеры, не ладившие с другими христианскими правителями, отстранились от южногреческих дел. Освободившись от необходимости тратить средства на Смирну и Грецию, они сконцентрировали свои усилия на укреплении и защите самого Родоса, близлежащих островов и стоявшей на материке крепости Бодрум.