Как и Мехмед II до него, Исмаил был очень молод, когда взошел на трон, и, опять же, как Мехмед, был подстрекаем своими советниками на том пути, по которому он пошел. Его решительное принятие мировоззрения Сефевидов, которое так отчетливо расходилось с османским, было политическим ходом с абсолютным религиозным аспектом, который поляризовал два государства и обострил их территориальное соперничество в восточной части Малой Азии. В той степени, в которой вызов Узун Хасана султану Мехмеду II был религиозным, это было соперничество за верховенство в мире суннитского ислама. Борьба за власть в восточной Малой Азии и за ее пределами обещала быть более напряженной и свирепой, чем когда-либо прежде. Инакомыслящие в регионе видели в османах ориентированное на Запад византийско-балканское государство, особенно после взятия Константинополя, и обращались за спасением на Восток. Миссия Исмаила открыла дорогу протестам принуждаемых подданных султана, особенно кочевых огузо-туркменских племен гористых окраин Малой Азии, чья верность османам была просто результатом случайного завоевания — что позволяло им выразить свое предпочтение государству, превозносившему достоинства восстания. Для османов опасность заключалась в том, что новое популистское мировоззрение Исмаила привлекало тех, чьи религиозные и политические убеждения были малоопределенны и которые не видели для себя места в централизованном османском государстве, построенном на руинах других малоазийских эмиратов, когда-то казавшихся полностью жизнеспособными. Лишенное гражданских прав племенное население османо-иранских пограничных земель, где обязательства перед османами, которые, хотя и не хотели, чтобы они участвовали в управлении государством, но не хотели потерять их в пользу Сефевидов, использовалось участниками борьбы для преследования собственных военных и политических целей.
Учение Сефевидов гласило, что шах был перевоплощением зятя и двоюродного брата пророка Мухаммеда имама Али (происхождение от Али, по меньшей мере, было необходимым условием для наследования шиитского имамата), который сам был проявлением Бога в человеческом обличии, и западные путешественники, посетившие Иран в начале XVI века, сообщают, что последователи чтили Исмаила как бога. Термин «Кызылбаши» стал впервые использоваться во времена отца Исмаила шейха Хайдара. Воззвание шаха Исмаила о том, что с установлением государства Сефевидов его приверженцы наконец обрели территорию, которую они могут назвать своей, побудили тысячи сплотиться вокруг него в надежде на неизбежное второе пришествие двенадцатого имама. Он написал своим сторонникам, что «никто не может стать кызылбашем, пока его сердце не станет чистым, а его кровавые внутренности не будут как рубины». В 1502 году слухи о том, что в Стамбуле около 5000 кызылбашей, побудили султана Баязида принять первые меры для подавления их активности, закрыв городские ворота и арестовав подозреваемых. Опасаясь, что сторонники кызылбашей найдут убежище у Исмаила, он запретил движение через османо-сефевидскую границу, но безрезультатно.
Будучи принцем-правителем Амасьи, Баязид покровительствовал зарождавшемуся ордену дервишей Хальвети, у шейхов которого были связи с Узун Хасаном и чье учение имело определенные общие черты с доктриной Сефевидов. Мехмед II, относившийся с подозрением к святым подвижникам из восточных провинций, изгнал влиятельного шейха Хальвети из Стамбула, но, унаследовав отцу, Баязид пригласил одного из наиболее выдающихся учеников шейха поселиться в столице, и орден преуспевал. Собственная склонность Баязида к мистике может отчасти объяснить, почему он старался избегать открытого конфликта со своим новым соседом Сефевидом. Зимой 1504–1505 года он написал Исмаилу, порицая его обращение с мусульманами-суннитами и предупреждая его, что добрые отношения смогут развиваться только если гонения прекратятся. Нападение на территорию Сефевидов в 1505 году сына Баязида Селима вызвало довольно мягкую реакцию Исмаила; обоюдная осторожность Исмаила и Баязида была еще заметна в 1507 году, когда Баязид дал свое молчаливое согласие Исмаилу на проход по османской территории в ходе кампании против эмирата Дулкадир. Как Узун Хасан до него, Исмаил какое-то время поддерживал контакты с Венецией, в надежде заключить договор против османов, но безуспешно; например, в 1508 году он снова предложил союз, Венеция не согласилась на том основании, что должна соблюдать свое мирное соглашение с османами. Постепенно шах Исмаил подчинил своей власти все бывшие территории Аккоюнлу и к 1508 году дошел до Ирака и взял Багдад, бывшую резиденцию халифата.