Во время правления Климента VII в Риме господствовало предчувствие гибели. Все ненавидели папу, город «оккупировали» проповедники-монахи, предсказывавшие скорый конец света и называвшие Климента VII Антихристом. Против профранцузского папы снова взбунтовалась гибеллинская партия Колонна. Во главе недовольных встал бывший полководец Юлия II кардинал Помпео Колонна, которого император Карл V прельщал тем, что в случае устранения Климента его сделают папой. Когда в 1526 году на поле сражения под Мохачом был истреблен цвет населения средневековой Венгрии, а также ее высшего духовенства, римский папа бежал от Колонна в Замок Святого Ангела.
В ходе первой испанско-французской войны (1521–1526) Франциск I завоевал в 1524 году Милан. Тогда папа открыто присоединился к антииспанскому союзу Франции и Венеции. Этот его шаг в значительной степени способствовал тому, что в Германии большинство господствующего класса встало на сторону Реформации. Война закончилась в 1525 году поражением Франциска I; императорские войска разгромили осаждавшую Павию французскую армию. Сам французский король попал в плен, и лишь ценой тяжелых условий мира ему удалось освободиться.
Фиаско профранцузского папы привело к тому, что на заседании Шпейерского рейхстага, проходившем под председательством замещавшего императора Фердинанда Габсбурга, который, к слову сказать, сочувствовал реформам, было принято постановление, устанавливающее, что в пределах своих территорий (княжеских, городских) соответствующие власти определяли и «свою» религию. Тем самым постановления Вормского рейхстага объявлялись утратившими силу, и могла начаться организация лютеранской церкви как государственной.
По инициативе папы Медичи в 1526 году итальянские города (Флоренция, Милан, Венеция) заключили союз с Францией против растущего могущества Испании. Папа же потому стал во главе так называемой Коньякской лиги, что не без основания видел в императоре опасность для своей верховной власти, так как император мог военным путем подавить реформы и созвать вселенский собор. В ходе второй испанско-французской войны (1526–1529) императорские войска, перевалив через Альпы, устремились к югу, для захвата Неаполя. Состоявшая по большей части из лютеранских ландскнехтов и испанских наемников армия, чтобы наказать папу, взяла штурмом Рим. В глазах современников разгром и грабеж Рима (Sacco di Roma) явились знамением времени. Спасаясь от грабящих и убивающих наемников, папа бежал в Замок Святого Ангела. После «Sacco di Roma» в Италии на целое столетие установилась испанская гегемония. В конце концов война — за счет отхода от коалиции Генуи — снова завершилась победой императора. Губительные для Италии войны Карла V с Франциском I временно закончились в 1529 году миром в Камбре. Папа в интересах сохранения господства клана Медичи во Флоренции помирился с императором, и они объединились для борьбы против Реформации.
По условиям заключенного мира французы получили назад Бургундию, но должны были отказаться от своих итальянских претензий; Сицилия и Неаполь стали непосредственно испанскими владениями. Господство кланов Сфорца в Милане и Медичи во Флоренции стало возможным только под эгидой испанского королевства. Вместо реставрации Германско-римской империи возникла средиземноморская испанская империя, ставшая базой феодальной реакции против Реформации. Однако распространить испанскую гегемонию на север от Пиренеев и Альп не удалось. Испанская гегемония была освящена папой, когда он в 1530 году в Болонье, второй столице пап, водрузил на голову Карла V императорскую корону.
В Венгрии же — после Мохача[39]
— Климент VII сначала поддерживал партию Сапойи, но когда король Янош (1526–1540) заключил союз с турками, папа снова пошел на компромисс с Габсбургами и по настоянию короля Фердинанда I (1526–1564) отлучил Сапойю в 1529 году от церкви.Окрыленный военными успехами Карл вместе с верными римской церкви католическими князьями вновь заявили в 1529 году на Шпейерском рейхстаге о запрете распространения Реформации. Сторонники Лютера протестовали против насилия. Отсюда и их название: протестант. В 1530 году сотрудник Лютера, гуманист Меланхтон (1497–1560), сформулировал положения, характеризующие основные теологические принципы Реформации. Этот документ был представлен на рассмотрение Аугсбургского рейхстага. Однако Аугсбургское исповедание, сделавшее возможным компромисс, было категорически отклонено Карлом V, считавшим теперь уже за своей спиной и папу. Веривший в силу оружия император хотел «выбить» решение не только на поле брани, но и на вселенском соборе. Но папа не был склонен созвать собор, потому что тогда еще это закончилось бы теологическим поражением противников Реформации. (Папство еще не было подготовлено к дискуссии такого уровня. С надеждой на успех бой мог бы принять только обновленный католицизм.) В конце концов император тоже не мог сделать ничего иного, как примириться с данной ситуацией и обратить свое внимание на другие регионы империи.