Тигран решил напасть на легионы Лукулла. Прибывший к нему Митридат не советовал вступать с римлянами в бой, а окружить их конницей, опустошить окрестность и изнурить голодом. Тигран отверг этот совет Митридата и двинулся к Тигранокерту, готовый вступить в бой с римлянами. Увидев, что армяне наступают, Лукулл решил отвлечь их внимание действиями конницы с фронта, а с тыла нанести удар пехотой, используя для этого находящуюся невдалеке удобную высоту.
Тигран, слишком уверенный в успехе, в наступлении действовал опрометчиво. Он не организовал разведки и поэтому не знал сил и группировки противника, решив, что римская конница численностью в 500 всадников составляет все силы Лукулла; он с насмешкой сказал о ней: «Если это послы, то их много, если же враги, то их чересчур мало» (Аппиан). Тигран не видел римской пехоты, отсутствие которой должно было вызвать у него беспокойство и заставить действовать осторожно. Он слишком был упоен первым легким успехом и позволил врагу нанести удар с тыла силами двух легионов. Он совершил ошибку, организовав преследование небольшого отряда римской конницы всеми своими силами, в том числе и пехотой, не позаботившись о боевом охранении.
Использовав пересеченную местность, римские легионы скрытно вышли на указанную Лукуллом высоту и оказались в тылу армянского войска, вьючный обоз которого в это время находился у подошвы занятой римлянами высоты. С криком римляне бросились на обоз, который, спасаясь бегством, врезался в ряды своей пехоты и дезорганизовал ее; армянские пехотинцы бросились бежать и расстроили ряды своей конницы. В это время римские всадники, прекратив отход, атаковали армян с фронта. Исход боя был решен.
Тигран и Митридат бежали в старую армянскую столицу Артаксату (на р. Араксе). В 68 г. Лукулл последовал за ними, но не смог закончить похода, так как и в его войсках, и в Риме возникло против него сильное недовольство. Солдаты были недовольны трудностями похода в горной стране и строгой дисциплиной, установленной Лукуллом. Враждебно относились к нему и всадники, так как Лукулл, прекрасный администратор и порядочный человек, значительно сократил их аппетиты в Азии. В Риме против него, как оптимата и сулланца, агитировали популяры, получившие власть после переворота в 70 г.
Положение Лукулла становилось все труднее. Дисциплина в его войсках падала, солдаты требовали отставки и были близки к бунту. В 67 г. из Рима на смену Лукуллу послали демократического консула Мания Ацилия Глабриона.
Митридат решил воспользоваться обстоятельствами, складывавшимися для него столь благоприятно. Он перешел в наступление, отвоевал Понт, Каппадокию и угрожал провинции Азии.
В начале 66 г. народный трибун Гай Манилий внес законопроект о передаче Помпею командования на Востоке с вручением ему высшего империя (imperium maius) по отношению к другим полководцам и с правом самостоятельно объявлять войну и заключать мир. Предложение Манилия поддержал Цицерон. Несмотря на сопротивление сената, законопроект был принят народным собранием (lex Manilia).
Помпей, который только что окончил войну с пиратами и стоял в Киликии, принял остатки войск Лукулла (Глабрион бездействовал в провинции Азия). Прежде чем начать военные действия, Помпей вступил в переговоры с Митридатом. Они не дали никаких результатов, так как римский полководец требовал безусловной сдачи. Одновременно с этим Помпей вел переговоры с парфянами. Ему было важно связать Тиграна, чтобы тот не мог помочь Митридату. Парфянский царь Фраат за территориальные уступки в Месопотамии обещал Помпею напасть на Армению.
Митридат ждал Помпея в восточной части своего царства. Под сильным натиском римлян он вынужден был начать отступление. В Армении, на верхнем течении Евфрата, Помпей нагнал и разбил понтийского царя в ночном сражении. Митридат с несколькими спутниками бежал к Тиграну. Но тот не принял его: Фраат по договору с Помпеем напал на Армению, и Тигран был принужден оставить Артаксату и бежать в горы. При таких обстоятельствах он вовсе не склонен был ссориться с римлянами.
Митридат добрался до Колхиды, где провел зиму 66/65 г. Оттуда с величайшим трудом вдоль восточного побережья Понта он перебрался в бывшее Боспорское царство (65 г.). Там власть была захвачена сыном Митридата Махаром, восставшим против отца и заключившим союз с римлянами. Митридат свергнул его и заставил кончить жизнь самоубийством.