Еще раз он попытался завязать переговоры с Помпеем. И теперь они оказались безрезультатными, так как Помпей продолжал требовать личной явки Митридата. Тогда неутомимый царь принялся за подготовку грандиозного плана. Он собирался объединить варварские племена Северного Причерноморья и Дуная и вторгнуться с ними в Италию. С этой целью Митридат организовал войско в 36 тыс. человек, состоявшее частью из скифских рабов, и военный флот. Но этот план, при осуществлении которого Митридат хотел опереться главным образом на варваров, вызвал резкое недовольство греческого населения Боспора. Недовольство перешло в возмущение, когда Митридат стал вымогать у своих подданных средства для похода, применяя для этого меры самого крайнего насилия.
Первой восстала Фанагория (на Таманском полуострове). За ней последовали Херсонес, Феодосия и другие города Боспорского царства. Царь, потерявший голову от ярости и отчаяния, обрушился на своих приближенных с неслыханной жестокостью. Тогда во главе мятежников встал любимый сын Митридата Фарнак. Армия и флот перешли на его сторону; Пантикапей, столица Митридата, открыла ворота восставшим. Царь был осажден в своем дворце.
Видя, что все погибло, Митридат сначала заставил отравиться всех своих жен и дочерей, а затем сам принял яд. Но так как отрава действовала слишком медленно (говорят, что Митридат с молодых лет приучал свой организм к действию ядов), то он приказал одному из наемников убить себя (63 г.). Рим вздохнул свободно, узнав о смерти одного из своих самых страшных врагов.
Смерть Митридата была логическим завершением его долгой и бурной жизни, полной опасностей, насилия и предательств. Преданный в конце концов своим сыном, Митридат сам оборвал нить своей жизни. Об этом рассказывает Аппиан (Митридатовы войны, 111): «И вот они (заговорщики) успели убить коня Митридата, когда он бросился бежать, и, считая себя уже победителями, объявили Фарнака царем; кто-то вынес из храма плоский стебель, и Фарнака увенчали им вместо диадемы. Видя все это с высокого открытого места, Митридат стал посылать к Фарнаку одного за другим вестников, требуя для себя права свободного и безопасного выхода. Так как никто из посланных не возвращался, то он побоялся, как бы его не выдали римлянам, и, воздав похвалу своей личной охране и друзьям, которые еще оставались при нем, он отпустил их к новому царю; некоторых из них по недоразумению войско убило. Сам Митридат, открыв тот яд, который он всегда носил с собою в мече, стал его смешивать. Тогда две его дочери, еще девушки, которые жили при нем, Митридатис и Нисса, сосватанные одна за египетского царя, другая за царя Кипра, заявили, что они раньше выпьют яд; они настойчиво требовали этого и мешали ему пить, пока не получили и не выпили сами. Яд тотчас же подействовал на них, на Митридата же, хотя он нарочно усиленно ходил взад и вперед, яд не действовал вследствие привычки и постоянного употребления противоядий, которыми он всегда пользовался как защитой от отравлений; они и сейчас называются митридатовым средством. Увидав некоего Битоита, начальника галлов, Митридат сказал: "Большую поддержку и помощь твоя рука оказала мне в делах войны, но самая большая мне будет помощь, если ты теперь прикончишь мою жизнь; ведь мне грозит быть проведенным в торжественном шествии триумфа, мне, бывшему столь долгое время самодержавным царем этой страны, ибо я не могу умереть от яда вследствие глупых моих предохранительных мер при помощи других ядов. Самого же страшного и столь обычного в жизни царей яда — неверности войска, детей и друзей — я не предвидел, я, который предвидел все яды при принятии пищи и от них сумел уберечься". Битоит почувствовал жалость к царю, нуждавшемуся в такой помощи, и выполнил его просьбу».
Пока происходили все эти события в Тавриде, Помпей, подойдя к Артаксате, заставил Тиграна признать себя вассалом Рима и отказаться от всех своих завоеваний. Потом римские легионы вторглись в Иберию и Албанию (Азербайджан), воюя с горными племенами, союзниками Митридата и Тиграна. Огромные трудности войны в горной местности заставили Помпея прекратить поход, удовлетворившись формальным подчинением племен Закавказья. Он вернулся в Понтийское царство и довершил его покорение (64 г.). Понт вместе с Вифинией были превращены в единую провинцию Вифиния и Понт. Фарнаку в награду за измену отцу было оставлено Боспорское царство.
Затем Помпей направился в Сирию. Там царила полная анархия, так как последний Селевкид, Антиох Азиатик, восстановленный на троне Лукуллом, не пользовался никаким авторитетом. Помпей не признавал распоряжений Лукулла и смотрел на Сирию как на владение Тиграна, которое теперь досталось римлянам по праву войны. На этом «юридическом» основании он присоединил Сирию в качестве провинции римского народа (63 г.).
Попутно Помпей вмешался в иудейские дела. В Иудее боролись за власть два претендента из династии Маккавеев: братья Гиркан и Аристобул.