С другой стороны, и Митрадат следил за развитием римской политики со все возраставшим беспокойством. Он должен был понимать, что война римлян с Тиграном, как ни боялся ее бессильный сенат, была в конце концов неизбежна и что ему также придется принять в ней участие. Попытка получить от римского сената все еще не заключенный в письменной форме мирный договор совпала со смутами Лепидовой революции и не имела успеха. Митрадат увидел в этом признак предстоящего возобновления войны. Прологом к ней казалась экспедиция против пиратов, косвенно задевавшая и их союзников — царей Востока. Еще подозрительнее были не оставленные Римом притязания на Египет и Кипр; характерно, что понтийский царь обручил обеих своих дочерей, Митрадату и Ниссу, с двумя Птолемеями, которым сенат упорно отказывал в признании. Эмигранты настаивали на выступлении; Митрадат послал под благовидным предлогом гонцов в главную квартиру Помпея, для того чтобы разведать о положении Сертория в Испании, а так как оно действительно было в то время внушительно, то это позволяло царю надеяться, что ему придется бороться не против обеих римских партий, как в первую войну, а лишь против одной из них в союзе с другой. Более благоприятный момент едва ли был возможен, и в конце концов лучше было объявить самому войну, чем ждать ее объявления.
В это время (679 г.) [75 г.] умер вифинский царь Никомед III Филопатор. Будучи последним в роде, ибо сын его от Низы был или считался незаконнорожденным, он завещал свое царство римлянам, которые не замедлили завладеть этой прилегавшей к римской провинции и давно уже переполненной римскими чиновниками и купцами страной.
Одновременно была организована как провинция и Кирена, доставшаяся Риму еще в 658 г. [96 г.], и туда был послан римский наместник (679) [75 г.]. Эти мероприятия, а также проводившаяся в то же время на южном берегу Малой Азии борьба против пиратов должны были тревожить понтийского царя: ведь присоединение Вифинии делало римлян его непосредственными соседями. Это, по-видимому, и побудило царя сделать решительный шаг: зимой 679/680 г. [75/74 г.] он объявил римлянам войну.
Митрадат предпочел бы, чтобы эта тяжелая задача досталась не одному ему. Его ближайшим и естественным союзником был армянский царь Тигран, но этот недальновидный человек отклонил предложение своего тестя, так что остались только повстанцы и пираты. Митрадат не преминул вступить в сношения с теми и другими, послав сильные эскадры в Испанию и Крит. С Серторием он заключил настоящий договор, согласно которому Рим уступал царю Вифинию, Пафлагонию, Галатию и Каппадокию; правда, все эти приобретения нуждались еще в ратификации на поле сражения. Существенней была поддержка, оказанная царю испанским полководцем путем отправки римских офицеров для командования его армиями и флотом. Наиболее энергичных из находившихся на Востоке эмигрантов, Луция Магия и Луция Фания, Серторий назначил своими представителями при синопском дворе. Помощь пришла и от пиратов; они явились в большом числе в Понтийское царство, и благодаря им, по-видимому, царю удалось создать внушительный как по количеству, так и по боеспособности судов военный флот. Главной опорой Митрадата оставались его собственные военные силы, при помощи которых он надеялся захватить римские владения в Азии, прежде чем прибудут туда римляне. К тому же для понтийского нашествия открывались благоприятные перспективы ввиду нужды, вызванной в провинции Азии сулланским военным налогом, недовольства новой римской властью в Вифинии и тревожного положения в Киликии и Памфилии после недавно окончившейся опустошительной войны. Запасы были сделаны достаточные; у царя на складах имелось 2 млн. медимнов зерна. Флот и войско были многочисленны и хорошо обучены, в особенности бастарнские наемники — отборные, способные помериться даже с италийскими легионерами солдаты. И на этот раз наступление было начато царем. Отряд под начальством Диофанта вступил в Каппадокию, чтобы занять там крепости и преградить римлянам путь в Понтийское царство; присланный Серторием полководец пропретор Марк Марий вместе с понтийским офицером Эвмахом отправился во Фригию, чтобы поднять восстание в римской провинции и на Тавре; главная же армия, насчитывавшая более 100 тыс. человек с 16 тыс. всадников и 100 боевых колесниц, под командованием Таксила и Гермократа и верховным руководством самого царя, а также военный флот из 400 парусных судов во главе с Аристоником двинулись вдоль северного берега Малой Азии с целью занять Пафлагонию и Вифинию.