Присоединение Казани и Астрахани благотворно сказалось на внешнеполитическом положении страны. Были ограничены возможности для агрессии Крымского ханства и стоящей за его спиной Османской империи. Возрос престиж России на Кавказе. В 50-х гг. черкесские, кабардинские и дагестанские князья обращаются за помощью к России, некоторые из них принимают российское подданство. Крымские ханы, обеспокоенные русскими успехами в Поволжье, совершают набеги на южные области России. Правительство не считало возможной прямую конфронтацию с Крымом, а следовательно с могущественной Османской империей, а потому ограничилось оборонительными мерами. Так, в 50-е гг. начато было строительство Засечной черты - оборонительной линии из лесных засек, крепостей и естественных преград. Построенный участок черты проходил южнее Оки, недалеко от Тулы и Рязани. Было предпринято несколько походов в Крым.
Во второй половине 50-х гг. основным в русской внешней политике стало западное направление. Правительство стремилось к присоединению Прибалтики, к получению выхода в Балтийское море. Без него трудно было налаживать связи с более развитыми странами Западной Европы и преодолеть отсталость страны.
В борьбе с властвовавшим в Прибалтике Ливонским орденом были заинтересованы прежде всего феодалы, надеявшиеся на новые земли и крестьян. Купцы рассчитывали на расширение торговых связей через порты Балтийского побережья. Сочувствовали русским планам латыши и эстонцы, находившиеся под тяжелым феодальным гнетом немецких баронов и епископов (кроме Ливонского ордена, в Прибалтике находились владения рижского архиепископа, эзельского епископа и других духовных феодалов). Эстонские и латышские крестьяне были крепостными, отбывали тяжелую барщину. В городах, крупнейшими из которых являлись Рига, Ревель (Таллин) и Дерпт (Тарту), также социальные противоречия переплетались с национальными: городская верхушка состояла из немцев, а среди низов преобладали латыши и эстонцы. Они занимали неравноправное положение, их не допускали к выборным городским должностям.
Крестьянская война в Германии (1525) привела к усилению борьбы латышского и эстонского крестьянства, многие бежали в Россию. Не миновала Ливонию и реформация. К середине XVI в. большинство горожан и феодальной верхушки приняло лютеранство, владения католической церкви были конфискованы.
Поводом для начала войны стал вопрос о "юрьевской дани", которую орден должен был платить России. Орден долго не платил дани, а неустойку погашать не собирался. К тому же он заключил военный союз с королем польским и великим князем литовским Сигизмундом II Августом. В январе 1558 г. началась Ливонская война. Ливонские рыцари терпели одно поражение за другим. Нарва, Дерпт, крупнейшие крепости - Феллин и Мариенбург были взяты русскими войсками. Почти вся Ливония была занята, магистр Ливонского ордена Фюрстенберг попал в плен.
Политика русского правительства на ливонских землях была противоречивой. С одной стороны, все делали для того, чтобы местное население поддержало царя: Нарве было дано право свободной торговли с Россией и с Германской империей. Крестьяне получали ссуды зерном и скотом. Но вместе с тем сразу началась раздача земель русским помещикам. Латышские и эстонские крестьяне вместо освобождения от феодальной зависимости получили лишь новых хозяев. Поборы на войну, постой войск тяжело сказывались на крестьянском хозяйстве. Среди прибалтийских крестьян зрело недовольство.
Главным итогом военных действий 1558 - 1560 гг. было уничтожение Ливонского ордена. Новый магистр Кетлер признал себя вассалом Сигизмунда II Августа, отдал ему всю Ливонию, оставив себе лишь герцогство Курляндское. Северная Эстония оказалась под властью Швеции. Датский принц Магнус стал владетелем острова Эзель (Сааремаа). Теперь и Великое княжество Литовское (к тому же объединенное с Польшей), и Швеция, и Дания были заинтересованы в том, чтобы Ливония не попала под власть России. Вместо одного Ливонского ордена у России оказалось три сильных противника. Это обстоятельство в значительной степени определило ход Ливонской войны в последующие годы.
Внешняя политика России в эти годы не ограничивалась военной сферой. Добрососедские отношения связывали Россию со многими странами Востока и Запада. В Москве бывали посольства Ирана, Индии, Османской империи. Развивалась торговля с Германской империей, с государствами Италии. С 1553 г. начались оживленные русско-английские отношения. Английский мореплаватель Ричард Ченслор, приплывший в устье Северной Двины, получил от Ивана IV грамоту на право свободной торговли с Россией. Вслед за торговыми связями (в Англии была даже создана "Московская компания" для торговли с Россией) завязались оживленные дипломатические отношения.